阿托伐他汀对急性肺动脉栓塞患者的保护作用

张 芳 尹博英 杨 瑛 王占启 李晓红

河北大学附属医院心血管内科，河北保定 071000

肺栓塞（PE）是由于各种原因的栓子堵塞肺动脉主干或分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，是一种涉及心肺循环的临床危重症。 因其表现复杂、多变，重症者更是起病凶险，发病率和病死率都相当高。 那么如何更好的改善急性肺动脉栓塞患者的预后成为近年来研究的热点。 已经证实内皮功能障碍、局部炎症反应、氧化应激、继发血栓形成等病理生理学异常在急性肺动脉栓塞的发病机制中扮演重要角色。 近年研究证实，他汀类药物能够降低静脉血栓栓塞症的发生风险[1-2]，但他汀类药物对急性肺栓塞（acute pulmonaryembolism，APE）的影响尚不清楚。 近年来有动物实验表明，他汀类药物对急性肺动脉栓塞有保护作用[3]。 本文旨在研究临床中阿托伐他汀对急性肺动脉栓塞患者的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析河北大学附属医院2010 年10 月～2012 年12 月确诊为急性肺动脉栓塞患者的临床资料，所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会 “肺血栓栓塞诊断与治疗指南（草案）”诊断标准，并经肺动脉CTA 检查确诊。 排除标准：急性冠脉综合征、缺血性心肌病、其他心脏疾患（包括先天性心脏病、心肌病、风湿性心脏病、肺心病、肺动脉高压）及肾功能不全、严重感染及肝功能异常的患者。

1.2 方法

所有入选患者中，男32 例，女26 例，平均年龄（58±12）岁。 患者知情同意，并签署知情同意书。 根据中华医学会呼吸病学分会“肺血栓栓塞诊断与治疗指南（草案）”，所有患者分为高危、中危、低危，根据情况分别进行规范溶栓+抗凝及单纯抗凝等常规治疗，将患者分为两组：对照组（n=32）：常规药物治疗，未应用阿托伐他汀；阿托他汀组（n=26）：常规药物治疗外，入院后即刻口服阿托他汀20 mg，阿托伐他汀有辉瑞制药有限公司提供， 剂型20 mg/片，批号：1137048。 观察15 d。 所有患者分别记录入院后6 h 血浆中C-反应蛋白浓度、血气分析，发病15 d 经胸超声心动图检查结果。

1.3 观察指标

1.3.1 C-反应蛋白、血气分析 试剂盒有德国德灵生物技术有限公司提供。按试剂盒说明书提供的散射比浊法测定血清C-反应蛋白浓度。 血气分析应用JEM3000 采用电极法测定。

1.3.2 右心室功能测定 经胸超声心动图右心室心功能不全定义为：右心室扩大（右心室舒张末内径>30 mm）或右心室（舒张末内径）/左心室（舒张末内径） > 0.9 或收缩期室间隔反向运动或通过三尖瓣反流值估测的肺动脉压力大于30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。 有其中之一即定义为右心功能不全。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 11.0 对实验数据进行分析， 计量资料数据以均数±标准差（s）表示，比较采用t 检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。 以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者一般临床资料比较，差异无统计学意义（P >0.05）。 见表1。

2.2 两组急性肺动脉栓塞症状及体征比较

呼吸困难、胸痛、心悸、颈静脉怒张及P2 亢进发生情况差异无统计学意义（P > 0.05）。 两组6 h 血气分析结果比较差异有统计学意义 （P < 0.05），15 d 经胸超声右心功能测定比较差异有统计学意义（P < 0.05）。 见表2。

表1 两组一般临床资料比较[n（%）]

表2 两组症状、体征、血气分析、右心室功能比较[n（%）]

2.3 患者C-反应蛋白、死亡或转ICU 情况

阿托伐他汀组C-反应蛋白表达水平比对照组降低，死亡及转ICU 概率较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 C-反应蛋白、死亡或转ICU 情况

3 讨论

APE 是一种威胁人类健康的重要疾病，因其具有很高的发病率和病死率，且涉及多个临床学科，近年来日益受到重视。

APE 是各种栓子阻塞动脉系统的临床综合征的总称。栓子阻塞肺动脉及其分支达一定程度后， 通过机械阻塞、神经体液因素和低氧引起肺动脉收缩、 肺循环阻力增加、肺动脉高压。 血栓的机械阻塞致使肺动脉内皮细胞损伤，当栓子在肺血管内移动时，附着在栓子表面的血小板被激活并脱颗粒，诱发中性粒细胞释放血栓素A2 等活性物质。上述炎症细胞活化分泌的炎症介质又导致炎症细胞活化，二者互为因果，形成炎症瀑布。

急性肺血栓栓塞（PTE）常引起不同程度的呼吸功能障碍，有的出现低氧血症。 本研究发现阿托伐他汀能够增加急性PTE 患者的动脉氧分压，表明阿托伐他汀可部分逆转急性PTE 导致的氧合障碍。由于他汀类药物具有抑制Rho激酶的作用[4]，推测阿托伐他汀可能通过抑制Rho 激酶松弛支气管平滑肌[5]，减轻支气管痉挛引起的通气受限，改善低氧血症。 研究发现，阿托伐他汀腹腔注射3 d 即可有效地降低野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠和低氧性肺动脉高压大鼠的PAP[6]，表明阿托伐他汀具有较强的肺血管扩张作用。 他汀类药物能够激活NO-cGMP 信号通路[7]，而激活NO-cGMP 信号通路可以抑制APE 引起的肺血管收缩和肺动脉压力增加[8]，提示应用他汀类药物治疗急性肺动脉栓塞有可能抑制神经体液机制激活引起的肺血管收缩，降低肺血管阻力和肺动脉压，减轻右心室后负荷而改善预后。 本研究显示，应用阿托伐他汀能够减轻急性PTE 引起的右心功能不全发生率。

CRP 不仅是感染性炎症的敏感标志物， 而且是非特异性炎性反应的敏感指标[9]。由于CRP 存在于血管内皮细胞，各种原因引起血管内皮的损伤均可导致CRP 增高。 已有研究发现在静脉血栓形成和PE 的患者中血清CRP 水平有不同程度的升高[10]。 Toba 等[11]应用聚苯乙烯微球体静脉注射诱导大鼠形成急性PTE， 发现急性PTE 时eNOs 蛋白表达下降，同时伴有血浆内皮素1 水平升高，表明急行肺动脉栓塞可引起内皮功能障碍。 有研究发现辛伐他汀可能是通过抑制RhoA／Rho 激酶信号通路上调eNOS 蛋白表达[12]，从而改善急性肺动脉栓塞内皮细胞功能障碍，笔者推测可能由此降低了急性肺动脉栓塞时血浆C-反应蛋白水平。因C-反应蛋白与凝血酶参与了诱导细胞黏附因子的表达， 对于炎性反应中的白细胞黏附聚集和迁移有重要作用。 张冬等[13]研究发现急性肺栓塞C-反应蛋白水平升高，且与肺栓塞的预后明显相关。本研究发现阿托伐他汀治疗组C-反应蛋白表达水平较对照组下降， 死亡率及转ICU率也较对照组低， 表明阿托伐他汀可抑制C-反应蛋白表达，降低死亡率及转ICU 率，对急性肺动脉栓塞患者有保护作用。

综上所述，在急性肺动脉栓塞患者中，阿托伐他汀可抑制炎症反应，改善低氧血症，降低肺动脉压，部分改善右心室功能及降低死亡率，对急性肺动脉栓塞患者有保护作用。

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