来曲唑联合人绝经期促性腺激素在多囊卵巢综合征不孕症中的应用价值

刘晓艳

河南省濮阳市中原油田妇幼保健院妇产科，河南濮阳 457001

多囊卵巢综合征合并不孕症主要是因为患者存在排卵障碍，其病变主要位于下丘脑-垂体-卵巢轴，一旦下丘脑-垂体-卵巢轴出现功能失调患者会表现出慢性的无排卵、月经稀发甚至闭经及雄性激素分泌增多而出现不孕、肥胖以及多毛、卵巢多囊性增大等临床特征表现[1]，其好发与20～30岁的生育期妇女，约占妇女内分泌疾病的8%左右，治疗上注意解决患者不排卵及超排卵的问题[2]，并尽量避免药物治疗的副作用，如抗雌激素作用等，而导致子宫内膜DNA的合成障碍引起子宫内膜发育不良或不同步而影响生理妊娠。本研究主要探讨来曲唑联合人绝经期促性腺激素治疗多囊卵巢综合征不孕症的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2012年12月收治的多囊卵巢综合征导致的不孕症患者80例，排除合并有输卵管不通畅、严重子宫疾患等其他生殖系统疾病及男方原因导致不孕者，随机分为两组，各40例。观察组：年龄24～36岁，体重指数24～31 kg/m2，平均（28.1±0.6） kg/m2，不孕史 1～15 年，平均（6.1±0.2）年；对照组：年龄 23～36 岁，体重指数 24～32 kg/m2，平均（28.2±0.6） kg/m2，不孕史 1～16 年，平均（6.2±0.3）年，两组的年龄、体重指数及不孕时间等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

观察组患者在月经周期第3～5天开始给予肌内注射人绝经期促性腺激素150 U/d，但首剂量为75 U，同时联合口服来曲唑 （江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001)2.5 mg/d，对照组则给予肌内注射人绝经期促性腺激素150 U/d，嘱咐两组患者均在应用治疗药物后在48 h内进行两次有效的阴道性交，两组均连续治疗1个月经周期。对所有患者随访6个月，观察两组患者的排卵期成熟卵泡数、内膜厚度并统计两组的治疗情况。

1.3 统计学处理

数据应用SPSS 17.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，组间率的比较采用χ2检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组排卵期成熟卵泡数、内膜厚度的比较

观察组排卵期成熟卵泡数＞2个，但显著少于对照组（t=9.717，P=0.000），且内膜厚度显著大于对照组（t=2.182，P=0.032）（表 1）。

表1 两组排卵期成熟卵泡数、内膜厚度的比较（±s）

表1 两组排卵期成熟卵泡数、内膜厚度的比较（±s）

组别 排卵期成熟卵泡数（个） 内膜厚度（mm）观察组对照组t值 P值2.2±0.5 3.4±0.6 9.717 0.000 11.8±2.4 10.7±2.1 2.182 0.032

2.2 两组治疗情况的比较

观察组的妊娠成功率为67.5%，显著高于对照组的25.0%（χ2=14.5317，P=0.0001）（表 2）。

表2 两组治疗情况的比较[n（%）]

3 讨论

多囊卵巢综合征病因复杂，至今尚无根治的方法，对多囊卵巢综合征所引起的无排卵性不孕，首选治疗药物是氯米芬，其排卵率为80%，4～6个月治疗的累积妊娠率仅为40%，但20%～30%多囊卵巢综合征患者对氯米芬抵抗，应用氯米芬不能怀孕的患者，可以用去氧孕烯炔雌醇片、二甲双胍治疗后再用氯米芬促排卵，但仍有一部分患者不能奏效[3]。如果患者在排卵前出现高水平的黄体生成素则显著影响其卵母细胞的质量，而出现卵泡的过早黄素化，其中多囊卵巢综合征的表现是小卵泡数目多，触发阈值变异大，在促性腺激素的作用下更易发生卵巢低反应或过度刺激[4]。有一部分患者在使用人绝经期促性腺激素进行促排卵治疗后，导致多个卵泡同时发育，且治疗期间出现多个卵泡同时发育的周期还可能重复出现，所以针对此类患者，建议适当缩小人绝经期促性腺激素的使用剂量，并联合使用来曲唑治疗以更好地减少不良反应、提高妊娠率。

本研究结果显示，对照组使用人绝经期促性腺激素，治疗后其成功妊娠率仅为25.0%，而联合使用来曲唑的患者其成功妊娠率达到67.5%，同时观察组排卵期成熟卵泡数＞2个，但显著少于对照组，且内膜厚度显著大于对照组。针对自主排卵但周期或者量不稳定的妇女，使用来曲唑能有效地促进排卵周期的形成，并可增加子宫内膜的厚度，与自然排卵者的周期之间差异不明显，但是通过来曲唑促使排卵者其子宫内膜的表面会出现较多的吞饮泡，这标志着子宫内膜种植窗时期的开始及维持，通过芳香化酶抑制剂对卵巢局部增加卵泡对卵泡刺激素的敏感性，有效阻断了雄激素的底物进行生物转化而形成雌激素，促使卵巢内的雄激素发生堆积效应，是来曲唑促排卵形成的月经周期后妊娠率提高的原理之一[5]。来曲唑作为一种常用的芳香化酶抑制剂，其能有效抑制芳香化酶的生物活性，从而减少雌激素的合成及分泌，使血液中的雌激素水平下降，同时通过负反馈效应，导致丘脑-垂体-卵巢轴分泌的卵泡刺激素增多，促进卵巢分泌卵泡的发育和成熟，有研究称来曲唑诱导排卵的成功率达到70%以上，而且每个月经周期中的妊娠率可达20%左右，本研究观察组使用来曲唑联合人绝经期促性腺激素治疗多囊卵巢综合征不孕症，减少了不良反应，减少了胎儿畸形的发生，提高有效妊娠率[6]。来曲唑首先由Norvalis公司合成并投入市场，目前国内已经有其自主生产品牌，作为一种口服的具有高度特异性的芳香化酶抑制药物，其化学结构主要是苄三唑类衍生物，其最早并不是应用于促排卵方面，但随着其治疗的深入，发现其口服生物利用度高，且与血清蛋白相结合率低，并且口服给药后其半衰期短，约45 h，所以口服能达到几乎完全被胃肠道吸收，不受进食与否的影响，一般在给药后1 h即能达到最大血药浓度[7]，同时其在体内分布较快，极易分布到周围组织尤其是内分泌系统及卵巢，且停药后其在患者体内能快速被消除，其代谢主要通过肝脏进行，临床使用无明显的禁忌证，仅对患者的肝肾功能有轻度损害，所以用药安全性较高[8]。

在用药不良反应方面，以往的研究提示，来曲唑的应用不影响肾上腺皮质醇和醛固酮水平，同时能降低体内雌激素水平，但不与雌激素受体相结合，同时半衰期较短，到卵泡发育后期，其降低雌激素水平的作用明显减弱，对子宫内膜的影响小[9]。综上所述，针对多囊卵巢综合征不孕症患者使用来曲唑联合人绝经期促性腺激素能有效调节排卵期成熟卵泡数，并增加子宫内膜厚度，提高妊娠概率。

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