分子靶向治疗肺癌的应用进展

李勇 林爱花

肺癌是最常见恶性肿瘤之一，其为全球癌症死亡的首位[1]。肺癌的传统治疗方法主要有手术，化疗，放疗，免疫治疗和中医中药等.近年来，随着分子生物学和人类基因组学的发展，人们对肺癌癌变，侵袭转移的分子机理，以及一些生物信号传导通路的认识有了进一步的加深，为肺癌的早期诊断和开发新的治疗方法提供了机会[2]。分子靶向治疗就是一种新的治疗肺癌的方法。本文主要介绍分子靶向疗法治疗肺癌的进展。

1 分子靶向治疗的前期诊断

要做分子靶向治疗，需要先进一步明确诊断，确定病理类型。因为分子靶向治疗主要对EGFR基因突变的腺癌的治疗效果更好[3]，其具体特征为东方人、女性、不吸烟、肺腺癌患者。临床统计表明，该类人群治疗的有效率在30%，疾病控制率在腺癌中达到60%，但对于鳞癌疗效不如化疗。只要在使用前检测患者体内是否有符合条件的基因，判断其肿瘤细胞上是否有符合条件的位点，就可以预知该药物是否会奏效，这样的检测被称为基因突变检测。只有特定基因突变的肿瘤患者，才适用于口服靶向药物治疗。如果有痰的话可以痰查癌细胞确定病理类型，也可以考虑肺穿刺活检，确定是否为EGFR基因突变者后可以考虑是否进行分子靶向治疗。

2 分子靶向药物

分子靶向药物虽然只有数十年的历史，但是由于疗效明确，不良反应轻的特点，迅速在临床得以应用，被称为治疗肺癌的四大疗法之一，即手术、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗。分子靶向药物与既往抗癌药物的主要区别[4]，见表1:

表1 分子靶向药物与既往抗癌药物的主要区别

根据药物的性质和作用靶点的不同，常用的肺癌分子靶向药物主要有以下两类:

第一类是针对肿瘤血管的，包括抗血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体和血管内皮抑素。前者的代表药物是阿瓦斯丁(Avastin，贝伐单抗)，后者的代表药物是国产的恩度(Endostar)。

第二是作用于肿瘤细胞信号传导通路的小分子物质，比较常见的是肿瘤表皮生长因子受体抑制剂，代表药物包括易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄罗替尼)等[5]，这类药物临床应用较为普遍。

3 分子靶向药物治疗的弊端

3.1 分子靶向药物应用的局限性 专家指出，尽管靶向药物对治疗肿瘤有着突出的优点，但是不是所有肿瘤患者都可以口服靶向药物进行治疗，靶向药物只适用于特定基因突变患者。临床研究发现，在肺癌患者中，EGFR基因突变的发生率大约为30%。

3.2 肿瘤对药物产生耐药性 分子靶向药物治疗一段时间患者会产生耐药性，极大限制了分子靶向药物的应用。分子靶向药物耐药性可分为原发耐药和继发耐药[6]。原发耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解，或虽经最初治疗有效，6个月内病情出现再度进展者[7]。继发耐药是指在应用分子靶向药物治疗后有效，但又发生恶化。应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌过程中，发现相当一部分患者应用本药物并未显示出预期的治疗效果，这就表明这部分患者存在对于吉非替尼的原发耐药[8]。

3.3 药物的副作用 虽然靶向药物的不良反应很小，但是还存在一定的副作用。易瑞莎和特罗凯是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，对滤泡和滤泡间细胞表皮生长信号传导通路有干扰，常见的毒副反应是腹泻、痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥[9]。发生率20%以上，恶心呕吐发生率15%，一般见于服药后一个月内，通常是可逆性的。有极少一部分患者在接受以上两种药物后出现间质性肺病，一旦确诊应当立即停药。贝伐单抗常见不良反应是高血压、蛋白尿、血栓证等。

4 分子靶向治疗在基因水平的研究进展

4.1 微小RNA表达谱 随着对肿瘤发生机制研究的深入，研究人员发现，通过检测基因表达谱和微小RNA(micmRNA，miRNA)表达谱的差异，可在分子水平上对肿瘤进行精确的分类和分级[10]。而且miRNA表达谱作为分子标志用于指导肺癌等肿瘤的诊断和治疗也同样显示了重要的临床应用前景。研究表明，5 种 miRNA 组合(miR-34 c-5p、miR-34a、miR-25、miR-191和let-7a)能够准确地区分肺腺癌和肺鳞癌[11]。

4.2 新靶点EML4-ALK融合基因的研究进展 2007年日本学者Soda等首次发现EML4-ALK(棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶)融合基因，近期又发现与EGFR突变和K-ras突变的不共存现象以及含有该基因患者的鲜明临床特征，提示该靶点可能是非小细胞肺癌异性较高的又一分子标记物[12]。研究表明，EML4-ALK是NSCLC发生发展中独立而又关键的分子靶点，与EGFR突变的优势人群重叠，且与EGFR-TKI耐药有关，因此，对新靶点EML4-ALK融合基因的研究前景广阔。

5 展望

面对日益增多的化疗和靶向治疗药物，如何根据每例患者的分子生物学改变(基因突变、DNA复制数量、体内酶代谢水平、肿瘤标志物改变)选择个体化的治疗方案，这将是今后一段时间的重点研究方向，也是提高肺癌治疗水平、延长患者长期生存的关键措施。涉及除了常规应用的临床病理分型、分期外，还应该建立肺癌的分子分期、靶点分型系统，应设计针对每例患者特点的个体化治疗方案，而不是简单的化疗或靶向治疗。EGFR基因突变检测指导EGFR-TKI类的选择就是一个良好的开端，今后也将会有更多的分子靶向指标指导我们选择个体化的治疗方案[13]。

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