高强度超声聚焦治疗晚期胰腺癌20例的疗效分析

张涛，刘在照

广州医学院附属肿瘤医院 新技术治疗中心，广东 广州 510095

0 前言

胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，早期无特异症状，确诊时大多数病例已到晚期，失去手术根治机会。化疗和放疗是晚期胰腺癌重要的治疗手段，但治疗效果还不能令人满意。近年来高强度超声聚焦（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）作为一种非侵入性的治疗实体肿瘤的新技术，在肿瘤局部治疗方面应用日益广泛，特别是对晚期胰腺癌的治疗，HIFU在减轻患者疼痛、提高生活质量和延长生存期等方面能提供重要帮助。

1 资料与方法

1.1 临床资料

近期收治的晚期胰腺癌患者20例，男性15例，女性5例；年龄（51.30±8.70）岁，均获临床症状、血清学指标及影像学确诊，均有明显腹部或后背部疼痛，疼痛程度指数≥5，CA19-9（肿瘤相关糖类抗原）阳性18例，CA242（肿瘤相关唾液酸化糖类抗原）阳性16例；按TNM分期Ⅱ期3例、Ⅲ期15例、Ⅳ期2例。

1.2 治疗方法

使用HIFUNIT9000超声聚焦治疗仪。主要设置参数为：超声聚焦频率为1.0 MHz，焦域大小3 mm×3 mm×8 mm，治疗时间为150～200 ms，间隔时间为300～400 ms，每点阵发射次数N=8～10次。每3 mm做一个切面，应用点累积形成治疗阵，从点到线、从线到面、从面到体,完成对整个肿瘤的治疗，对较大肿瘤病灶通过分次治疗来完成。各参数可根据所治疗肿瘤的位置及层次深浅、肿瘤组织密度及超声衰减率适当进行调整，在实际治疗中的治疗点划分和焦点位移均由计算机控制完成。

HIFU治疗前2～3 d给予缓泻剂，禁食易产气食物，检查肝、肾及凝血功能在正常范围内。治疗时采用仰卧位，无需麻醉，机载B超确定肿瘤部位、大小、治疗层面数量，输入治疗参数后由计算机自动执行治疗计划。治疗主过程实时监控，两次治疗间隔时间24 h以上。HIFU治疗应根据肿瘤大小及患者耐受情况而定，使全部肿瘤至少覆盖HIFU治疗1次，疼痛较为敏感者治疗时可口服镇痛药物。

1.3 疗效判断标准

（1）疼痛强度的评价标准采用VAS疼痛评分，0～10分。0分：无痛；3分以下：有轻微的疼痛，患者能忍受；4～6分：患者中度疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7～10分：患者有重度疼痛，疼痛难忍。患者按轻、中、重度进行评分，接受HIFU治疗后，按此标准评价其镇痛效果。

（2）生活质量评分按Kamofsky（KPS）评分：无症状体征（100）；能进行正常活动，有轻微症状及体征（90）；勉强可进行正常活动，有症状及体征（80）；生活可自理，不能维持正常生活及工作（70）；有时需人扶助，但大多数时间可自理（60）；常需人照顾（50）；生活不能自理，需特别照顾（40）；生活严重不能自理（30）；病重，需住院积极支持治疗（20）。

1.4 相关观察指标

（1）HIFU肿瘤治疗的疗效判断应以影像学评价为主，完全热“切除”的标准：治疗区组织完全凝固性坏死，其范围不小于原肿瘤的范围；部分热“切除”的标准：治疗区组织有凝固性坏死，其范围小于原肿瘤的范围；治疗无效的标准：治疗区组织无凝固性坏死或有凝固性坏死，但其范围大于原肿瘤的范围。本组病例影像学疗效判断应用CT平扫加动态增强扫描，扫描的范围必须包括HIFU治疗的整个组织器官，且HIFU治疗前、后的影像检查方法应一致。凝固性坏死的CT表现：凝固性坏死在CT平扫呈低密度，动态增强扫描动脉期(或毛细血管期)、门静脉期(或实质期)和延迟期均无强化，其边缘出现一薄层较均匀的强化影。提供1～3个月、12个月以上的随访结果。

（2）血清CA19-9与CA242水平测定：治疗前后分别抽取空腹外周血，用ELISA方法测定。

（3）并发症：黄疸、胃肠穿孔及上消化道出血等。

（4）生存率和生存期：指患者入组参加治疗至死亡或随访之日的生存情况。

1.5 统计学方法

用SPSS 17.0统计软件进行相应统计学处理，计数资料和计量资料分别采用t检验和χ2检验，P≤0.05有统计学意义。

2 结果

（1）疼痛缓解。20例中，3例患者疼痛没有改变，占总人数的15%；13例患者疼痛明显减轻，占总人数的65%，且疼痛评分等级下降至少1个等级；另有4例患者疼痛感完全消失，占总人数的20%，治疗总有效率85%。治疗前后比较，P＜0.05，有显著差异，由此可见HIFU治疗晚期胰腺癌可缓解患者疼痛，提高患者的生活质量。术前术后疼痛评分和KPS评分，见表1。

表1 术前术后疼痛评分和KPS评分

（2）治疗后7～30 d检测血清CA19-9、CA242有明显变化，显示治疗后显著低于治疗前，见表2。

表2 血清CA19-9和CA242治疗前后变化

（3）肿瘤客观疗效。20例患者在治疗前、治疗结束后进行7～21 d影像学检查，肿瘤体积缩小的有9例，占45.00%；无明显变化的有8例，占40.00%，治疗前、后对比见图1-A、1-B；；增大的有3例，占15.00%。CT增强扫描有6例肿瘤已无明显强化，扫描结果见图2-A、2-B，14例肿瘤部分区域还有强化，表明有血流存在，肿瘤未完全热毁损，还需再次或多次治疗。治疗后2～12个月随访，存活14例患者、失访2例、4例患者因疾病进展死亡；14例中完全缓解（Complete Response,CR）1例、部分缓解(Partial Response,PR）4例、疾病稳定（Stable Disease,SD）6例、疾病进展（Progressive Disease,PD）3例。1年期随访到的18例患者临床有效率为27.78%（5/18）。

图2-A 胰腺癌，胰腺体积增大明显，胰体尾部见团块状肿物影，增强后强化明显；图2-B超声聚焦治疗后，病灶缩小，增强后强化减弱。

（4）不良反应。20例患者在治疗过程中均未采用麻醉，治疗过程中无疼痛、无皮肤烧伤、脏器穿孔、胰瘘、肿瘤破裂、腹膜炎等并发症；无骨髓抑制等血液学毒性。

（5）20例患者接受HIFU治疗3～12次，平均治疗6.3次。

3 讨论

胰腺癌是一种较常见的恶性肿瘤，其特点是早期诊断困难、手术切除率低及术后5年生存率低[1]。化疗是晚期胰腺癌的主要治疗方法，吉西他滨是治疗胰腺癌有效的化疗药物之一，而以吉西他滨为主的单药或联合化疗方案已成为治疗胰腺癌的标准选择。吉西他滨联合奥沙利铂组成的GEMOX方案治疗进展期40例胰腺癌患者，临床有效率为17.5%，具有较好的耐受性，不良反应主要有骨髓抑制和消化系统反应[2]。放疗也是治疗胰腺癌的一种手段，但单纯放疗往往无法达到满意的疗效，因为放射敏感性较高的胃肠道邻近胰腺，限制了放疗剂量的提高，而胰腺癌本身的生物学行为又对放疗不敏感，使得胰腺癌单纯放疗疗效欠佳。放疗与化疗联用对不能手术和己手术切除的胰腺癌是标准的治疗方法，无论是控制术后局部复发，还是延长生存期，都优于单纯放疗和单纯化疗[3]；三维适形放疗联合吉西他滨介入化疗治疗局部晚期胰腺癌，治疗后6、12个月生存率分别为65%、45%；中位生存时间为11个月[4]。放、化疗对晚期胰腺癌虽然有一定的治疗效果，可改善生存环境、延长生存期，但其毒副作用往往也影响着患者的身心健康，特别是对于一些体质虚弱的晚期患者不适宜进行放、化疗和对放、化疗不敏感的患者，往往达不到治疗目的。

HIFU治疗晚期胰腺癌，取得了较好的治疗效果。它利用超声波穿透深度大、指向性强、聚焦性能好等特点，通过高强度聚焦超声产生的瞬间高温和固化效应，靶焦点温度可达65～100℃，从而使肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏死，对周围正常组织及全身则无任何损伤和副作用[5]。本组病例显示：HIFU治疗后大多数患者原有的临床症状明显减轻，KPS评分提高一个等级，有9例肿瘤体积缩小至原肿瘤体积的90%～50%，占45.00%，但肿瘤不能完全消失。HIFU治疗后局部血液循环发生改变或组织碳化，只能进行坏死液化、纤维化过程，致使肿瘤吸收、缩小较为缓慢，所以不能仅以肿瘤治疗后的大小改变来评判治疗效果，而只能用癌细胞被杀死的比率来进行疗效评估。CT检查应以增强为主，根据肿瘤的强化程度来评价治疗效果。超声检查肿瘤回声均出现不同程度增强，彩色多普勒超声检查肿瘤内血供减少或消失，这间接说明HIFU可将胰腺癌组织杀死或抑制其生长[6]。血清CA19-9和CA242较治疗前显著下降，说明CA19-9和CA242的浓度变化可作为HIFU治疗胰腺癌是否有效的指标之一[7]。本组接受HIFU治疗的胰腺癌患者多已失去手术时机，多伴有转移灶，1年期随访到的18例患者临床有效率为27.78%（5/18），这表明HIFU治疗晚期胰腺癌有效可行。

晚期胰腺癌患者常发生多源性及多部位性疼痛，最常见的癌性疼痛的原因是肿瘤浸润到神经引起的疼痛，如胰腺癌引起后背疼痛就是肿瘤浸润腹腔神经丛引起的，其次是肿瘤累及空腔脏器引起的疼痛。HIFU治疗晚期胰腺癌，可有效地缓解疼痛。Xiong等[8]报道了89例胰腺癌患者HIFU治疗后疼痛缓解率为80.6%，且有效安全。Wang[9]亦报道了40例胰腺癌患者HIFU治疗后疼痛部分或全部缓解率为87.5%，并具有持久的止痛效果，中位数PRT10周。本组病例显示HIFU治疗止痛效果显著，疼痛缓解率达到85%，生活质量明显提高。HIFU缓解疼痛的主要机制可能为：高温使肿瘤组织发生凝固性坏死，从而减轻了对腹膜后神经丛的压迫，同时HIFU也可以直接破坏腹膜后神经丛[10-11]。本组3例疼痛未缓解的原因可能为瘤体过大或肿瘤生长迅速，HIFU难以有效地覆盖整个肿瘤，或可能存在腹膜后神经丛变异的情况。

HIFU聚焦点对体内肿瘤采用由点到线、由线到面、由面到体逐点扫描固化的方式完成一次治疗过程。胰腺癌为实质性肿瘤，组织细胞受HIFU辐射后，其生物效应受焦点声强、组织学生物特性、发射时间、发射方式、组织的散热条件、血循环和无法有效监测靶区温度等多种因素影响，有时难以保证一次治疗将肿瘤全部灭活，往往需要重复治疗才能达到目的。本组病例重复治疗2～4次，能够达到较好的治疗效果。

HIFU治疗不伴有疼痛、无需麻醉，本组未发现皮肤烧伤、脏器穿孔及腹膜炎等并发症。HIFU治疗晚期胰腺癌作为一种非侵入性肿瘤治疗方法，与其他物理方法治疗，如放疗、微波、电磁波等相比，具有以下优点：① 无创伤性；② 适形治疗，按照实体肿瘤的大小和形态进行完全毁损，而不损伤靶区周围正常组织；③ 实时治疗，实时监控；④与放化疗协同作用等。HIFU治疗晚期胰腺癌能有效地提高患者的生存质量，改善生存环境，延长生命，且治疗相对安全，值得临床深入研究。

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