血栓心脉宁治疗心绞痛的疗效评价Δ

张 平，黄继汉，张广民，刘传贵，李 琳，解雪峰，黄晓晖#(.安徽医科大学药学院，合肥 00;.上海中医药大学药物临床研究中心，上海 00;.吉林华康药业股份有限公司，吉林敦化 700)

冠心病包括冠状动脉粥样硬化使血管狭窄、阻塞和冠状动脉痉挛导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病［1］。心绞痛属于冠心病中最常见的类型，多发生在40岁以上的人群，尤以50岁以上者居多［2］。心绞痛是一种常见的疾病，也是引起人类死亡的主要原因之一［3］。当前我国心绞痛平均发病率为6.42%，死亡率为1.55%，占死亡构成比的 25.67%［4］，并呈逐年上升趋势，且年龄趋向年轻化，其研究已成为医学界的重要课题。

中医药在治疗心绞痛方面积累了丰富的经验，据有关资料显示［5］，70%的冠心病患者长期使用中成药。抗心绞痛中药治疗的作用原理主要为疏通心脉，改善血流学，恢复心肌供养平衡等［6］。近年新研制的中成药血栓心脉宁包含丹参、川穹、人工麝香等多味药材，具有芳香开窍、活血化瘀的功效。多项心绞痛临床治疗研究证明，血栓心脉宁是一种安全、不良反应少、服用方便、有效率高的用于治疗心绞痛的纯中药制剂［7-9］。

近年报道血栓心脉宁治疗冠心病的研究也在逐年增多，其临床疗效已被国内临床医生和学者接受，但目前关于血栓心脉宁治疗心绞痛的安全性和有效性还有待进一步确证，且相关Meta分析尚未见报道。因此笔者收集了大量的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)来评估血栓心脉宁单独治疗或联合西药治疗心绞痛的疗效，采用Meta分析方法，回顾性总结目前已发表的关于血栓心脉宁治疗心绞痛的文献，并对其进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献选择标准

纳入标准:(1)纳入年限为1997年1月—2013年9月;(2)试验类型:RCT;(3)研究样本量要足够大(n＞40);(4)观察对象:经医院诊断符合世界卫生组织(WHO)心绞痛诊断标准的患者;(5)干预措施:治疗组为血栓心脉宁单用或血栓心脉宁联合西药治疗，对照组为单纯的西药治疗;(6)评价指标:参照WHO制定的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》及《中药新药临床研究指导原则》［10］。显效:症状消失，无早搏，静息状态下心电图恢复正常或心电图双倍运动试脸，由阳性转为阴性;有效:症状减轻，早搏减少静息时心电图ST段较治疗前回升0.5 mV但未达到正常，主要导联倒置，T波变浅，由平波转为直立;无效:症状、体征、心电图无明显改善，早博亦无明显减少。排除标准:(1)动物试验、基础研究;(2)系统综述、Meta分析、综述或评价性研究;(3)重复的文献、重复发表或所用数据由明显重叠的文献;(4)采用自身前后对照;(5)个案报道、报道信息太少及无法利用的文献。

1.2 检索策略

电子检索中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、维普数据库、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、MEDLINE和中国循证医学数据库(CEBM)等，并手工检索心血管疾病会议论文集，尽量与有关专家及药业公司联系索取相关文献，各库交叉检索，以免遗漏。检索时间为1997年1月—2013年9月。中文检索词:“冠心病心绞痛”、“血栓心脉宁片/胶囊”、“中成药”。英文检索词:“coronary artery disease”、“angina”、“Xueshuanxinmaining”。根据不同资料库的特征进行主题词联合自由词的综合检索。文献筛选过程:(1)初筛:根据检索出的引文信息如题目和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献。(2)复筛:根据文献选择标准，如为RCT则阅读全文，排除不合格文献，并注明排除原因。

1.3 资料提取和质量评价

为了保证纳入资料的统一性和降低潜在的发表偏倚性，由2名评价员独立根据以上的纳入排除标准进行数据提取。通过设计“资料提取表格”分别采集纳入文献的基本信息和数据，包括文献名称、具体治疗措施、作者、文献出处、病例数、纳入患者特征、试验设计方法学特点(随机和盲法等)、试验措施、对照方法、疗程、是否有脱落病例、随访、主要结局指标等，并对文献进行编号登记。纳入文献的质量评价:按照Cochrane手册质量评价标准，采用Jadad［11］评分标准评价纳入文献质量。对纳入的14个临床 RCT文献［7-9，12-22］进行随机化、盲法、随访3部分内容的质量分析。得分≥3分为高质量文献，＜3分为低质量文献。以上过程有2名评价员独立完成后进行交叉核对，遇到分歧协商判定，仍无法确定者，请教第三方研究指导人员。

1.4 统计方法

本文采用Stata 11.0软件进行统计、分析。分别对心电图改善率和心电图疗效率进行二分类变量分析，选择比值比OR(odds ratio)作为效应指标，并计算其95%的可信区间(95%CI)。用I2检验衡量异质性，I2=［(Q-df)/Q］×100%，式中Q为卡方检验的统计值，df为自由度。I2值代表由于异质性而不是抽样误差导致的效应占总效应估计值的百分率。若I2为0～25%则认为不存在异质性，25% ～50%可能存在较低异质性，50% ～75%可能存在中等异质性，75% ～100%则表明存在较高异质性［23］。异质性P＜0.05认为有统计学意义。当各个研究之间没有异质性，使用固定效应模型;相反，当各研究之间存在异质性(中等或较高)，使用随机效应模型。总体分析结束后，将治疗组分为血栓心脉宁单纯治疗亚组和血栓心脉宁联合常规西药治疗亚组，研究单用和联合使用效果。对于敏感性分析，我们将纳入研究的低质量文献进行剔除，再次重新合并OR值与原合并OR值进行比较来判断纳入研究的稳定性。对于潜在的发表偏倚性，采用“漏斗图”进行分析。

2 结果

2.1 纳入特征与方法学质量

最初检索鉴定出64篇，通过阅读标题和摘要排除39篇，原因为22篇研究脑梗死、7篇研究脑血栓、10篇研究缺血性脑中风。通过仔细阅读全文又排除11篇前后自身对照研究，共计纳入14篇以中文发表的文章，收集1341例心绞痛患者(治疗组701例、对照组640例)用于评估。血栓心脉宁制剂文献筛选流程及结果见图1。对照组治疗中有7篇为血栓心脉宁(2篇血栓心脉宁胶囊、5篇血栓心脉宁片剂)单独干预，6篇为血栓心脉宁加常规西药(抗心绞痛药、抗心肌缺血药、抗血小板药)干预治疗，1篇为血栓心脉宁联合其他方法治疗。纳入研究的基本特征见表1［A:绞痛症状疗效;B:心电图疗效评定标准;C:治疗前后血液，血脂流变学指标改变;D:2组治疗前后对心率、收缩压及心率与收缩压乘积比较;E:2组治疗前后ΣST、NST变化比较;F:血栓心脉宁不良反应;F:2组心绞痛发作次数;G:2组临床疗效比较。NA:not assigned。常规治疗药物:抗心肌缺血药(硝酸酯类、β受体阻断剂和/或钙通道阻滞剂)、抗凝血药(低分子肝素或肝素)、抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷)及调节血脂药(他汀类)］。所有研究均描述了随机性，其中有3篇［7，12-13］报道了编号和数字表随机分组，较少文献报道了退出和脱落，均无盲法报道。大多数研究均报道了患者的性别、年龄、疗程和患病情况，以及相应的评价标准。

2.2 心绞痛改善率

图1 血栓心脉宁制剂文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and outcomes on RCTs of Xueshuanxinmaining preparation

所有研究都报道了血栓心脉宁单独或联合常规西药治疗心绞痛的改善情况，心绞痛改善的总有效数为显效数加有效数。异质性检验:I2=42.0%，P=0.049，可认为异质性较小，故采用固定效应模型对14篇文献进行Mate分析。与对照组比较，治疗组的心绞痛改善率的合并OR结果如下:OR=3.19，95%CI=2.45～4.15，合并假设检验 Z=8.63，P ＜0.0001，差异显著，有统计学意义，表明血栓心脉宁干预治疗组提高心绞痛改善率优于对照组，见图2。

2.3 心电图疗效率

12篇文献报道了血栓心脉宁单独或联合常规西药治疗心绞痛的心电图疗效指标。异质性检验:I2=39.8%，P=0.075，可认为异质性较小但没有统计学意义，采用固定效应模型。与对照组相比，治疗组的心电图疗效率的合并OR结果如下:OR=2.26，95%CI=1.79 ～2.85，合并假设检验 Z=6.89，P＜0.0001，差异显著，有统计学意义。表明血栓心脉宁干预治疗组提高患者的心电图疗效率优于对照组，见图3。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included RCTs

图2 治疗组与对照组心绞痛改善率比较的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of meta-analysis of improvement rate of angina pectoris for the test group vs.control group

图3 治疗组与对照组心电图疗效率比较的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of meta-analysis of efficacy in electrocardiogram for the test group vs.control group

2.4 亚组分析

为了评估血栓心脉宁单用或血栓心脉宁联合常规西药治疗心绞痛的疗效，我们将纳入的研究分为2个亚组研究。7篇血栓心脉宁单独干预治疗亚组分析，异质性检验:I2=55.9%，P=0.035，与对照组相比，血栓心脉宁单独治疗组的心绞痛改善率的合并OR结果如下:OR=3.04，95%CI=2.16～4.28，合并假设检验Z=6.35，P ＜0.0001，差异显著，有统计学意义，表明血栓心脉宁单独干预治疗组的心绞痛改善率高于对照组。5篇血栓心脉宁加常规西药治疗(抗血小板药，抗心绞痛药)亚组分析，异质性检验:I2=32.3%，P=0.194，与对照组相比，血栓心脉宁联合常规西药治疗心绞痛改善率的合并OR结果如下:OR=3.16，95%CI=2.05～4.86，合并假设检验 Z=5.22，P＜0.0001，差异显著，有统计学意义，表明血栓心脉宁加常规西药治疗也能改善心绞痛症状。考虑两者的异质性不显著，我们采用固定效应模型分析，见图4(a:治疗组为血栓心脉宁单独治疗;b:治疗组为血栓心脉宁联合常规西药治疗)。6篇心脉宁单独治疗亚组分析，异质性检验:I2=18.2%，P=0.29，与对照组相比，血栓心脉宁单独治疗组的心电图疗效的合并OR结果如下:OR=2.06，95%CI=1.49～2.84，合并假设检验Z=4.45，P＜0.0001，差异显著，有统计学意义，表明血栓心脉宁单独治疗组提高心电图疗效率高于对照组。5篇心脉宁联合常规西药治疗组亚组分析，异质性检验:I2=68.1%，P=0.024，与对照组相比，血栓心脉宁联合常规西药治疗的心电图疗效率的合并OR结果如下:OR=2.96，95%CI=1.24～7.04，合并假设检验Z=2.45，P=0.014，差异显著，有统计学意义，表明血栓心脉宁联合常规西药治疗组提高心电图疗效率高于对照组，见图5(a:治疗组为血栓心脉宁单独治疗;b:治疗组为血栓心脉宁联合常规西药治疗)。

图4 治疗亚组与对照亚组心绞痛改善率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of subgroup analysis of improvement rate of angina pectoris for the test group vs.control group

图5 治疗亚组与对照亚组的心电图疗效率的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of meta-analysis of ECG efficacy for the test subgroup vs.control subgroup

2.5 敏感性分析

本文研究中涉及2篇研究质量较低的研究［12，16］，我们将这2篇文献剔除后，对剩余12篇文献的心绞痛改善率重新进行Meta分析。OR=3.38，95%CI=2.54～4.50，合并假设检验Z=8.35，P＜0.0001，与原结果一致，说明本研究结果有较好的可靠性，见图6。

图6 敏感性分析森林图Fig 6 Forest plot of sensitivity analysis

2.6 安全性评价

3篇［17-18，21］文献对服用血栓心脉宁后的不良反应进行了观察，主要不良反应为上腹胀满、头晕、反酸、腹部不适。这些不良反应多出现于用药后6～7周，但均未影响继续用药，且用药治疗过程中对血、尿常规、肝肾功能等检查未发现毒性损害。

2.7 发表偏倚性

漏斗图法是一种定性测量报告偏倚的常用方法，以OR对数值标准误SE为横坐标，以OR的对数值logor为纵坐标绘制漏斗图可帮助识别有无发表偏倚，结果见图7、8。结果显示，漏斗图呈不对称分布，表明本研究纳入的文献可能存在发表偏倚。

图7 治疗组与对照组心绞痛改善率漏斗图Fig 7 Funnel plots of improvement rate of angina pectoris for the test group vs.control group

3 讨论

图8 治疗组与对照组心电图疗效率漏斗图Fig 8 Funnel plots of ECG efficacy for the test group vs.control group

心绞痛是由于冠状动脉粥样硬化引起管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血缺氧而引起的一类心脏病。对心绞痛的治疗首要目的是预防急性心肌梗死的发生和防止死亡的发生，从而延长其生命，其次是减少心绞痛发作及减少心肌缺血的发生，从而改善其生活质量［24］。常规西药经典治疗为“三抗“及调节血脂治疗，即抗心肌缺血药(硝酸酯类、β受体阻断剂和/或钙通道阻滞剂)、抗凝血药(低分子肝素或肝素)、抗血小板药(阿司匹林、氯吡格雷)及调节血脂药(他汀类)［24-25］。临床治疗中也经常应用一些中成药制剂如复方丹参滴丸、脑心通胶囊和麝香保心丸等治疗心绞痛，具有活血化瘀、理气止痛之功。中医病理中，心绞痛则归属于传统中医“胸痹、心痛”的范畴，“益气固本、活血化瘀”为心绞痛治疗的基本原则，而血栓心脉宁中药复方制剂具有此功效。心脉宁处方中主要成分含有川芎、丹参、水蛭、毛冬青、牛黄、人工麝香、槐花、人参、茎叶皂苷、冰片及蟾酥。处方中川芎可使血管平滑肌扩张，改善微循环;丹参具有降压、降脂的作用;麝香可调节血液循环;牛黄有扩张血管作用;蟾酥具有强心作用。众多中草药的融入使得血栓心脉宁具有抗凝、溶栓、降压、降脂的作用，有利于血液流动，改善血液的高凝状态，从而增加冠状动脉供血，缓解心肌缺血缺氧状态。

本文纳入14篇临床RCT，旨在研究血栓心脉宁单用或血栓心脉宁联合常规西药治疗心绞痛的疗效。总体研究结果显示，血栓心脉宁单用或联用都提高了心绞痛疗效率和心电图疗效率。亚组分析结果同时显示，血栓心脉宁加常规西药治疗提高心绞痛疗效率和心电图疗效率高于单纯血栓心脉宁治疗。常规的硝酸脂类药、抗血小板药和钙通道阻滞剂等药具有抗血小板黏附和聚集、抑制心肌收缩和改善心肌微循环的作用，一定程度上减少了急性心肌梗死及死亡的发生。而血栓心脉宁具有芳香开窍、活血化瘀、理气散结、活血止痛、益气扶正的功效，可明显缓解心绞痛症状。有学者对血栓心脉宁分子机制进行研究，结果表明血栓心脉宁可能增强抗氧化酶活性，减少自由基对心肌的氧化损伤，纠正心肌缺血时PGI2/TXA2失衡以及抑制血小板聚集活性等［26］。王宏等［27］也表明血栓心脉宁片对急性血瘀模型大鼠血液黏度、血小板聚集及血液流变学的异常变化有明显改善作用，有利于防治缺血性心、脑血管疾病时的高黏状态，预防血栓形成以及动脉硬化的发生和发展。因此在常规西药治疗的基础上联用血栓心脉宁可显著提高临床疗效。

本文存在以下局限性:(1)纳入研究的大多试验仅提及随机分组，但随机分组方法无具体描述，且未明确描述分配方案隐藏。(2)大多数研究没有描述患者的依从性情况，没有介绍随访情况。(3)纳入研究的文献质量偏低，临床试验样本含量偏小，没有多中心大样本的协作性研究。

综上所述，本系统评价表明，虽然血栓心脉宁单用可以改善心绞痛症状，但心脉宁联合常规西药治疗心绞痛的效果更佳。说明中西医结合的方法是治疗心绞痛较理想的方法，其疗效优于单用中药或常规西药治疗。如能进一步的深入研究，解决上述存在问题，中西医结合的方法可能是治疗心绞痛的较好选择。

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