光纤传感技术实时在线监测盐酸二甲双胍缓释片体外溶出过程的研究

北京军区总医院（100700）贾阳

附表1 6个通道的线性方程的a，b值（0.25g）

附表2 不同生产企业的盐酸二甲双胍缓释片的11个时间点的溶出量（%）

药物溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂或半固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是控制药品质量、考察制剂统一性的法定检测方法。目前，我国普遍使用的溶出度测定仪是水浴恒温控制，检测方法为取样分析。由于是取样分析，很难反映出药物真实的体外溶出过程。光纤药物溶出度实时测定仪是采用光纤传感技术的一种实时、在线、原位智能化自动分析测试仪器，可实现数据采集、吸收光谱、标准曲线及实时溶出曲线显示、参数提取及报告打印，得到了药物的溶出曲线，大大节省工作时间，并减轻工作强度。

盐酸二甲双胍属双胍类口服降血糖药，具有提高2型糖尿病患者血糖耐受性、降低基础和餐后血糖的作用。该药的作用机制不同于其他口服降血糖药，适用于单纯饮食疗法控制血糖不满意的2型糖尿病患者或某些磺胺类药物治疗无效的2型糖尿病患者。盐酸二甲双胍缓释片是继普通片之后的又一种新剂型，是一种以亲水性聚合物为骨架材料制成的片剂。该药具有给药次数少、作用时间长、血药浓度平稳、生物利用度高等优点，目前已成为2型糖尿病患者普遍使用的一种降糖药物。本次实验研究了光纤化学传感过程分析法监测盐酸二甲双胍缓释片体外实时、在线监测其溶出度的方法。

1 仪器与试药

1.1 仪器 FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪（富科思分析仪器有限公司），UV-2450岛津紫外可见分光光度计（日本岛津公司），R200D沙多利斯电子分析天平。

附图 盐酸二甲双胍缓释片实时溶出曲线图

1.2 试药 盐酸二甲双胍原料药（含量99.2%，第261医院提供）、磷酸二氢钾、氢氧化钠（均为分析纯）；纯化水（自制）；盐酸二甲双胍缓释片共6批，规格均为0.25g（①A1：企业1，批号：080521；②A2：企业1，批号：080555；③B1：企业2，批号：080610670；④B2，企业2，批号：080310830；⑤C：企业3，批号：0803016；⑥D：企业4，批号：080405）。

2 方法与结果

2.1 原料药含量测定 依据《中国药典》2005年版二部中盐酸二甲双胍[1]项下方法分别进行测定，含量为99.2%。

2.2 对照储备溶液的制备 精密称取盐酸二甲双胍原料药适量，置100mL量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）适量使其溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为对照储备溶液。

2.3 检测波长的确定 盐酸二甲双胍紫外扫描显示最大吸收波长在233nm。YBH31132005标准[2]中释放度的测定是取样后稀释50倍进行，由于光纤药物溶出度实验仪的特点，使用最小探头0.5mm也只能相当于最大稀释了10倍，所以在采用最小规格0.5mm的探头下，盐酸二甲双胍缓释片在最大吸收波长233nm处吸光度值超出仪器规定的线性范围0.05～1.3A，无法进行测试。因此将检测波长最终选定为250nm，以确保检测数据在仪器规定限度范围内。

2.4 实验条件 转篮法；溶出介质：磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000mL，转速：1 0 0 r/m i n，温度：3 7±0.5℃，探头规格：0.5 m m，测定波长：250nm，参比波长：550nm。

2.5 标准曲线的建立 精密量取对照储备液适量，分别置200mL量瓶中，各加磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀，制成相对百分浓度分别为20%、40%、60%、80%、100%与120%的溶液，作为对照溶液，进行线性回归。结果r值均在0.999以上，符合仪器要求。结果见附表1。

2.6 供试品释放度的测定 取盐酸二甲双胍缓释片6批，按照《中国药典》2005年版二部附录XD第一法释放度测定法[1]，采用溶出度测定法第一法装置，以磷酸盐缓冲液（pH6.8）1000mL为溶出介质，转速为100r/min，依法操作。分别计算每片在不同时间的释放量。标准规定在2小时、4小时与12小时的释放量应分别为标示量的35%～55%、55%～80%与85%。测定结果见附表2和附图。

3 讨论

3.1 从附图中的实时溶出曲线可以看出，部分产品同一批之间的实时溶出曲线重合性较好，显示各片之间的实时溶出度差异较小，表明其质量均一性较好；同一厂家不同批次之间及各厂家产品之间的溶出曲线存在一定差异，表明即使同种药品，但因同一厂家或不同厂家使用药物原料来源不同，生产过程中使用的辅料、配方以及生产工艺等条件不同，可能导致产品的内在质量产生较大差异，从而影响临床疗效。由于固体制剂的溶出度是影响其内在生物利用度及临床疗效的重要因素，因此有关厂家应严格按照标准控制该产品的内在质量，以保证临床用药安全、有效。

3.2 光纤药物溶出度实时测定仪将光纤技术、光谱技术、现代药物分析技术和信息技术等整合, 实现了药物溶出过程的“原位、实时和在线分析”。光纤化学传感检测过程中不需要取样、过滤、补液等操作，简化了操作程序，极大地节省了劳动强度，提高了测试结果的准确性和重复性，获得的数据信息完整，反映了药物在体外溶出的全过程。在药物溶出度的自动监测，特别是缓释制剂的溶出监测中具有明显优势。通过采用光纤药物溶出度实时测定仪对不同工艺的固体口服缓释制剂的溶出过程进行实时监控，分析对比6批药物的实时溶出曲线及其曲线的重合性，可以评价其工艺的合理性，比较不同工艺的优劣性，更有利于控制固体口服缓释制剂的药品质量。

3.3 采用单点溶出度测定控制产品的体外溶出度，即使最终溶出结果都符合标准规定的要求，也不能全面准确地反映出产品的溶出性能与内在质量，特别是不能反映出产品之间的质量差异。但使用光纤溶出度原位过程监测仪对不同工艺固体口服缓释制剂的溶出过程进行实时监控，可发现有些厂家的同一批产品的实时溶出曲线存在较大差异，不同厂家的溶出曲线之间的差异可能更大。因此，建议加强对药物溶出度的实时监测，考察药物的体外释放药物情况，严格控制固体口服缓释制剂的内在质量，确保不同生产厂家生产的同一药品的质量的稳定性和均一性，保障人民群众用药质量及临床疗效的一致性，保证疗效与安全。