替吉奥联合伊立替康或多西他赛治疗晚期胃癌的疗效分析

刘怀民,刘晓莉,高启龙,蒋立峰

(郑州大学附属肿瘤医院河南省肿瘤医院中西医科,河南郑州,450008)

胃癌是中国常见恶性肿瘤之一,具有较高的发病率和死亡率,由于早期胃癌特异症状不显著,近半数患者确诊时已为晚期,失去了手术机会。对于无法手术切除及术后复发转移的晚期胃癌,全身化疗是主要的治疗手段[1]。研究[2-3]表明,替吉奥联合伊立替康或多西他赛化疗均可明显改善晚期胃癌患者的生活质量,延长生存期,使中位生存期达到7.5～12个月。因此,本研究分别采用替吉奥胶囊联合伊立替康或多西他赛治疗晚期胃癌患者,均取得了良好疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年6月—2011年8月本院收治的晚期胃癌患者50例,所有患者均经病理或组织学确诊,有可测量病灶,既往未口服过氟脲嘧啶类药物,且末次化疗时间>4周。治疗前,患者各项检查指标均正常,东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0～1分,预计生存期>3个月。将患者随机分为A、B 2组,A 组26例中男 16例,女 10例;年龄28～69岁,平均(46.0±4.6)岁;初治晚期胃癌16例,根治术后复发转移胃癌10例;病理类型:低分化腺癌16例,乳头状腺癌3例,黏液腺癌6例,印戒细胞癌1例,肝转移14例,肺转移9例,腹腔淋巴结转移12例,盆腔转移2例,骨转移8例,锁骨上淋巴结转移8例。B组24例中男14例,女10例;年龄 30～70岁,平均(45.0±4.2)岁;初治晚期胃癌15例,根治术后复发转移胃癌9例;病理类型:低分化腺癌15例,乳头状腺癌3例,黏液腺癌5例,印戒细胞癌1例,肝转移12例,肺转移8例,腹腔淋巴结转移11例,盆腔转移1例,骨转移1例,锁骨上淋巴结转移6例。2组患者性别、年龄、病理类型等一般资料比较无显著差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

A组患者采用替吉奥胶囊(商品名:维康达,山东新时代药业有限公司生产)联合伊立替康(商品名:开普拓,齐鲁制药有限公司生产)治疗。替吉奥胶囊根据体表面积确定初始剂量:体表面积 <1.25m2,40mg/次;体表面积1.25～1.50m2,50 mg/次;体表面积 >1.50 m2,60 mg/次,早晚饭后各1次,连续服用14 d,停药7 d。伊立替康注射液180mg/m2,加入0.9%氯化钠注射液250 mL中,避光缓慢静滴2 h,第1天,21天为1个周期,连用2个周期。B组患者采用替吉奥胶囊联合多西他赛(商品名:多帕菲,齐鲁制药有限公司生产)治疗,替吉奥胶囊用法与A组相同,多西他赛75 mg/m2静注1 h,加入0.9%氯化钠250 mL中静滴,运用2个周期。化疗期间,2组患者均给予常规保肝、护胃、止吐治疗,必要时给予升白细胞等对症处理。

1.3 观察指标

每周期化疗前后,复查血常规、肝肾功能、心电图及肿瘤标志物;2个周期后,行影像学检查,对肿瘤病灶进行评价,观察2组近期疗效和毒性反应。

1.4 疗效评定

采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价疗效,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),病情稳定(SD)和病情进展(PD),以(CR+PR)计算总有效率(ORR),(CR+PR+SD)计算疾病控制率(DCR)。根据世界卫生组织抗癌药物急性与亚急性毒性反应表现及分级标准评价毒性反应,共分为0～Ⅳ级。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

2组患者DCR和ORR比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明替吉奥联合伊立替康或多西他赛方案治疗晚期胃癌近期疗效相当,见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组毒性反应比较

治疗后,2组患者毒性反应主要包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心呕吐、迟发性腹泻、胆碱能综合征、手足综合征、脱发及肝功能损害,以Ⅰ～Ⅱ级为主。2组毒性反应比较无显著差异(P>0.05),见表2,说明替吉奥联合伊立替康或多西他赛方案治疗晚期胃癌不良反应较小,患者有较好的耐受性。

3 讨 论

胃癌是中国常见恶性肿瘤之一,居恶性肿瘤死亡第3位[4]。超过40%的患者确诊时均已出现转移,无法行根治性手术切除。即使根治术后也有一半患者在5年内出现原位复发及远处转移,5年生存率<5%,中位生存期约6～9个月,而化疗是晚期胃癌的主要治疗手段。

替吉奥是新一代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂,包括替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(Oxo)。其3种组分作用如下:FT是5氟尿嘧啶(5-Fu)的前体药物,具有优良的口服生物利用度,能在活体内转化为5-Fu;CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-Fu的分解代谢,有助于长时间维持血中和肿瘤组织中5-Fu的有效浓度,从而取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效;Oxo能够阻断5-Fu的磷酸化,口服给药之后,Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度,从而影响5-Fu在胃肠道的分布,进而降低5-Fu毒性。替吉奥与5-Fu相比具有明显优势,因为它能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性,明显减少药物毒性,不良反应小,同时口服给药方便,可院外用药,患者依从性好。研究[5]表明,晚期胃癌患者口服替吉奥单药化疗总有效率为44%。

表2 2组毒性反应情况比较[n(%)]

伊立替康是一种S期依赖的半合成水溶性喜树碱衍生物,能特异性地与拓扑异构酶1结合,诱导可逆性单链断裂,阻止DNA链修复,从而导致肿瘤细胞死亡[6]。研究[7]显示,伊立替康单药治疗胃癌的有效率约为18%。Chin等[8]对替吉奥单药与替吉奥联合伊立替康一线治疗晚期胃癌进行了对比,结果表明,替吉奥单药组有效率为26.9%,联合组有效率为41.5%,但2组总生存率无明显差异,可见替吉奥联合伊立替康方案可大幅提高化疗的有效率。

多西他赛是半合成的紫杉类药物,其抗癌作用机制主要通过促进微管蛋白装配成微管及阻止其解聚,从而使细胞的微管失去正常功能,导致癌细胞死亡[9-10]。研究[11-12]表明,一线治疗晚期胃癌有效率达15～20%,总生存期为7.5～10个月;二线治疗有效率为18～24%。本研究结果表明,替吉奥联合伊立替康或多西他赛的总有效率分别为34.6%和33.3%,可见二药联合不失为较好的治疗方案。2组毒性反应主要包括血液学毒性和消化道毒性,且以Ⅰ～Ⅱ度为主,均为可逆性,患者一般都能耐受。白细胞下降及恶心呕吐患者经对症处理后均很快恢复,不影响继续治疗。腹泻患者在早期出现症状,及时给予洛哌丁胺及补液治疗,均未出现严重危害。

[1]Mizoshita T,Kataoka H,Kubota E,et al.Gastric phenotype signetring cell carcinoma of the stomach with multiple bone metastases effectively treated with sequential methotrexate and 5-fluorouracil[J].Int J Clin Oncol,2008,13(4):373.

[2]Kusaba H,Esaki T,Kishimoto J,et al.Phase I study of bevacizumab combined with irinotecan and S-1 as second-line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol,2013,71(1):29.

[3]Satoh T,Sakata Y.S-1 for the treatment of gastrointestinal cancer[J].Expert Opin Pharmacother,2012,13(13):1943.

[4]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版社,2007:476.

[5]Sato A,Ito T,Tomita T,et al.Chemotherapy of gastric cancer-a review of clinical trials in Japan[J].Gan T o Kagaku Ryoho,2002,29(9):1522.

[6]Sena K,Morotome Y,Baba O,et al.Gene expression of growth differentiation factors in the developing periodontium of rat molars[J].J Dent Res,2003,82(3):166.

[7]Cervantes A,Roda D,Tarazona N,et al.Current questions for the treatment of advanced gastric cancer[J].Cancer T reat Rev,2013,39(1):60.

[8]Chin K,Iishi H,Imamura H,et al.Irinotecan plus S-1(IRIS)versus S-1 alone as first line treatment for advanced gastric cancer:Preliminary results of a randomized phasestudy(GC0301/TOP002)[J].Journal of Clinical Oncology,2007,25(18 Suppl):4525.

[9]李晟,朱梁军,潘良熹.氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂和多西他赛治疗晚期胃癌的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志,2011,18(5):377.

[10]韩春明.多西他赛联合希罗达在晚期胃癌患者中的应用[J].当代医学,2012,18(10):6.

[11]李建旺,黄春珍,李建华.替吉奥联合奥沙利铂及多西他赛治疗晚期及复发性胃癌的临床观察[J].实用癌症杂志,2012,27(1):67.

[12]李晓琴,姬发祥,林明哲,等.多西他赛联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的临床观察[J].现代肿瘤医学,2011,19(12):2498.