原发性肝癌根治术后多次TACE方案预防复发的临床研究

张岳林 孙军辉 聂春晖 陈黎明 蔡丽霞 何健娣 章丽霞 王伟林 郑树森

·论著·

原发性肝癌根治术后多次TACE方案预防复发的临床研究

张岳林 孙军辉 聂春晖 陈黎明 蔡丽霞 何健娣 章丽霞 王伟林 郑树森

目的探讨多次肝动脉化疗栓塞(TACE)预防原发性肝癌(HCC)术后复发的临床疗效。方法回顾性收集2008年1月至2009年7月间HCC根治术后患者68例，其中单纯手术治疗的患者40例(对照组)和术后接受三次预防性TACE 的患者28例(研究组)，研究组患者均于术后1～2月给予首次预防性TACE，此后每隔2～4个月重复一次，总共三次。全部病例在根治术后随访36～40个月，对比分析两组间1、2、3年的累计复发率。结果HCC根治术后，对照组1、2、3年累计复发率分别为57.5%、65.0%、67.5%。研究组1、2、3年累计复发率分别为7.1%、25.0%、28.6%。统计学分析研究组1、2、3年复发率均明显低于对照组(P值均<0.05)。研究组所有患者TACE术后副反应较轻，未出现严重并发症。结论HCC根治术后给予三次预防性TACE是安全有效的，可显著降低术后复发率，延长肝癌患者无瘤生存期。

化疗栓塞；原发性肝癌；肿瘤复发；根治性切除

肝癌根治性切除术已经成为治疗原发性肝癌(HCC)的首选方式，但术后5年复发率高达60～70%，直接影响了肝癌的总体疗效[1]。肝动脉化疗栓塞术(TACE)作为肝癌术后的综合治疗方法之一已经被越来越多的外科医师所接受，但对其疗效仍有争议。本研究的主要目的是分析HCC根治术后行三次预防性TACE的临床价值，为HCC术后患者合理选择预防性TACE提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集2008年1月至2009年7月间我院HCC根治术后患者68例，其中单纯手术治疗者40例为对照组，术后接受三次预防性TACE者28例为研究组。本研究纳入标准为：术后病理证实为原发性肝癌；术前与术中无远处转移；术中完整切除肿瘤，切缘距肿瘤>1～2 cm，余肝无可见残癌。剔除标准为：合并其他肿瘤者；合并其他严重基础疾病，包括呼吸系统疾病、心脑血管疾病等；临床资料不全者及失访者。所有患者术前均无TACE治疗史，肝功能均为Child-P ugh A级。

1.2肝动脉化疗栓塞(TACE) 研究组术后1～2个月给予首次预防性TACE，此后每隔2～4个月重复一次，总共三次。操作过程：DSA机监视下采用Seldinger技术经皮股动脉穿刺后置入导管鞘，导丝引导下将5F造影导管送至腹腔动脉或肝总动脉进行造影。确诊无复发后，根据患者体表面积确定化疗药剂量，将导管或微导管引入肝脏供血动脉，缓慢灌注奥沙利铂150～200 mg，羟喜树碱(或三氧化二砷)20 mg，然后给予超液化碘油2～4 ml与表柔比星(或吡柔比星)20 mg混悬后栓塞。如果发现复发病灶，则根据复发灶的大小、数目、血供及肝功能情况给予积极的相应治疗。

1.3随访 所有患者均于术后第一年每隔1～2个月复查一次，术后一年以上则每隔3～4个月复查一次。术后B超、CT、MRI或者肝动脉造影等任何影像学检查发现肝内占位性病变并符合原发性肝癌的特征，则认为肝癌术后复发。如果影像学检查均未发现肝内占位性病变，但术后血清AFP反复高于400 μg/L，排除活动性肝病或妊娠，也认为肝癌术后复发[2]。计算HCC术后复发时间以月为单位，即复发日期与手术日期之间的间隔。全部病例在HCC根治术后随访36～40个月，随访率为100%。

1.4统计学方法 两组患者术前临床与病理资料的比较，计量资料的比较采用独立t检验，计数资料采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法计算两组患者的累积复发率， Log-rank 检验比较两组患者的累积复发率之间的差异，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组间术前基本情况比较 两组患者在性别构成、年龄、有无肝硬化、肿瘤大小及数目、有无门静脉癌栓、肿瘤有无包膜、甲胎蛋白(AFP)、HBsAg、HBeAg上均无显著性差异(P值均>0.05)，表明两组资料之间具有可比性(见表1)。

表1 两组患者的临床与病理资料比较

2.2两组累积复发率比较 随访期内，对照组1、2、3年累积复发率分别为57.5%、65.0%、67.5%，研究组1、2、3年累积复发率分别为7.1%、25.0%、28.6%。统计学分析研究组1、2、3年复发率均明显低于对照组(P值均<0.05)(见图1～3)。

2.3TACE术后反应 研究组28例患者顺利完成84次预防性TACE，其中有21次TACE术后出现上腹不适感(25.0%)，无需特别治疗即可自行缓解；18次出现恶心、呕吐(21.4%)，经止吐对症治疗后好转；11次出现肝功能轻度损害(13.1%)，主要表现ALT/AST转氨酶的升高，经保肝治疗后恢复正常。研究组所有患者TACE术后未发现动脉夹层、肝脓肿、肝功能衰竭等严重并发症发生。

图1 两组患者术后1年累积复发率比较

图2 两组患者术后2年累积复发率比较

图3 两组患者术后3年累积复发率比较

3 讨论

外科根治性切除手术是治疗原发性肝癌(HCC)的首选方式，但术后5年复发率高达60～70%[1]，研究原发性肝癌术后复发已经成为亟待解决的问题。 肝动脉化疗栓塞(TACE)作为肝癌术后治疗方式之一已经在临床上广泛应用[3]，但学术界对此仍有争议。虽然国内外大多数学者对预防性TACE在HCC根治术后的临床疗效持肯定态度，认为术后行预防性TACE有助于消灭残留的微小病灶，减少复发,尤其可减少肿瘤多中心生长的机会[4-6]，但仍有部分学者持怀疑或否定态度，奚韬等[2]研究结果显示肝动脉化疗栓塞并没有显著降低肝癌根治术后复发率，反而会导致肝功能损害。Hashimoto T等[7]认为肝癌术后经肝动脉化疗栓塞可明显降低患者的免疫功能，造成肝萎缩和肝功能受损而有利于肿瘤复发。本研究结果显示，HCC根治术后接受三次预防性TACE患者1、2、3年累积复发率均明显低于单纯手术切除患者(P值均<0.05)，提示HCC术后给予三次预防性TACE能明显降低术后复发率，改善患者预后，延长患者的无瘤生存期，因此HCC术后进行三次预防性TACE是十分有必要的。

就原发性肝癌术后行预防性TACE的首次时间和次数，目前尚没有统一观点。有学者认为术后4～6周开始行首次TACE治疗[8]，也有学者认为术后3～4周行预防性TACE至少一次[9]，刘方等[10]认为首次预防性TACE于术后2～4周进行，治疗间隔3～5个月，治疗维持到术后2年。王建华等[11]认为肝癌切除术后40 d左右首次行预防性TACE，共进行三次。Kwok等[12]研究显示术后2周内首次TACE，而接受1次与4次(治疗间隔3个月)TACE的两组间3年复发率差异无统计学意义。笔者认为HCC术后1～2个月机体免疫功能基本恢复而残癌或癌前病变仍处于快速增值阶段，此时首次TACE治疗最为有利。如果间隔过长，残癌细胞继续增殖，瘤体会继续增大，将造成难以控制的局面。有部分研究[13,14]报道，HCC术后1年内的肿瘤复发率最高、预后更差。刘鹏飞等[15]进一步比较了术后单纯手术治疗和术后接受预防性TACE患者1年内不同时间段肝癌的复发率，其研究结果显示术后1～2个月内行预防性TACE有助于减少1年以内的近期复发率。本组资料是研究组患者在HCC根治性术后1～2个月首次TACE，若无复发灶，则依次行第2、3次，治疗间隔时间为2～4个月，保证了患者的肝功能有足够的间隔时间进行恢复,同时也覆盖了1年内的复发高峰期。因此，本研究方案理论上既能及早有效的杀伤残癌细胞或癌前病变，又能最大限度的保护肝功能。

总之，原发性肝癌根治术后行三次预防性TACE治疗是安全、有效的，可显著降低术后复发率，具有广阔的临床应用价值。关于HCC根治术后病例的选择、预防性TACE的给药方案等尚在进一步研究中。

[1] 沈锋，吴孟超.肝癌切除术后的抗复发治疗.中华医学杂志，2005，11,85(41)：2886-2888.

[2] 奚韬，闫振林，王葵,等. 术后经导管动脉化疗栓塞对不同病理特征肝癌的抗复发作用. 中华外科杂志，2007,45,(9)：587-590.

[3] 陈孝平，陈汉.肝胆外科学.人民卫生出版社，2005:700-713.

[4] Cheng HY, Wang X, Chen D, et al. The value and limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol, 2005,11(23):3644-3646.

[5] Mathurin P, Raynard B, Dharancy S, et al. Meta-analysis: evaluation of adjuvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther,2003,17(10):1247-1261.

[6] 程红岩，徐雯，徐爱民,等. 肝动脉插管化疗栓塞在预防肝癌术后复发中的应用价值.中华肿瘤杂志，2005,27(10)：626-628.

[7] Hashimoto T, Nakamura H, Hori S, et al. Hepatocellular carcinoma: efficacy of transcatheter oily chemoembolization in relation to macroscopic and microscopic patterns of tumor growth among 100 patients with partial hepatectomy. Cardiovasc Intervent Radicol,1995,18:82286.

[8] Zhong C, Guo RP, Li JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy along for Stage Ⅲ A hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol,2009,135:1437-1445.

[9] 漫彦文，刘剑勇，赵荫农，等. 53例肝细胞癌患者根治性切除术后辅助肝动脉化疗栓塞的生存分析. 中国肿瘤临床，2012,39(17)：1321-1324.

[10] 刘方，郭秀英，李保国,等. 选择性肝动脉化疗栓塞术对30例肝癌根治术后预防复发的疗效评价. 中国肿瘤临床，2007,34(8)：454-456.

[11] 王建华. 肝癌综合介入治疗的现状. 中华肝脏病杂志，2005,13(10)：721-723.

[12] Kwok Pc, Lain TW, Lain PW, et al. Randomized controlled trial to compare the dose of adjuvant chemotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol, 2003, 18: 450-455.

[13] Shah S A, Greig P D, Gallinger S, et al. Factors associated with recurrence after resection for hepatocellular carcinoma and outcomes. J Am Coll Surg, 2006,202(2):275-283.

[14] Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E, et al. Risk factors contributing to early ad late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol, 2003, 38(2): 202-207.

[15] 刘鹏飞，刘荣华，徐荷，等. 原发性肝癌术后预防性TACE的意义(附433例病例随访). 中华肝胆外科杂志，2005,11(2): 81-82.

AClinicalStudyofRepeatedTranscatheterArterialChemoembolizationtoPreventTumorRecurrenceafterRadicalResectionforHepatocellularCarcinoma

ZHENGYue-lin,XUNJun-hui,NIEChun-hui,etal.

FirstAffiliatedHospitaltoSchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou,Zhejiang310003,China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of 3 times transcatheter arterial chemoembolization (TACE)in the prevention of tumor recurrence after hepatectomy.Methods68 patients with hepatocellular carcinoma(HCC)who had undergone radical surgery between January 2008 and July 2009 were collected retrospectively.The patients were divided into two groups according receiving TACE or not:the control group (n=40)without receiving any TACE and the study group (n=28)with receiving 3 times prophylactic TACE after operation.The first TACE was performed via hepatic artery at 1-2 months after operation and repeated at every 2-4 months (a total of three times)for the study group. All cases were followed up for 36 to 40 months after surgery. The rates of cumulative recurrence between two groups was compared.ResultsThe 1-, 2-and 3-year cumulative recurrent rates in control group were 57.5%、65.0%、67.5% respectively, while as were 7.1%、25.0%、28.6% in the study group,respectively. Statistical analysis showed that relapse rate was lower in the control group than in the study group in 1, 2, 3 years (allP<0.05). Liver function damage of all patients in the study group were minimal after TACE and had no serious complications occurred.ConclusionFor hepatocellular carcinoma patients after hepatectomy, receiving 3 times preventative TACE is safe and effective to decrease the recurrence rates and extend disease-free survival interval.

Chemoembolization; Hepatocellular carcinoma; Tumor recurrence; Curative resection

传染病重大专项(项目编号：2012ZX10002-017)；重大科技专项重点社会发展项目(项目编号：2009 c03012-1)

310003 杭州,浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科及器官移植重点实验室

郑树森 E-mail：shusenzheng@zju.edu.cn