基于电化学原理的消化道释药电子胶囊研究*

崔建国，刘洪英

（1．重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400050;2．重庆大学生物工程学院，重庆 400030）

0 引言

小肠既是吸收营养物质的主要部位，也是慢性消化道疾病发病的主要部位［1］。消化道释药电子胶囊可以对出现病变的消化道部位进行定点、定时和定量给药，在局部地区产生高药物浓度，提高药物的吸收效率，从而改善疗效，减小副作用［2，3］。另外，通过获得的人体胃肠道关键区域（如近端空肠、端回肠、结肠）的药物吸收数据，可以加快新型药物的开发进度［4］。

本文针对前期基于MEMS电热驱动方式释药电子胶囊能耗高、可靠性低的缺点和不足，开展了利用微型电化学驱动方式进行药物释放的研究［5，6］。电化学驱动主要是利用电化学反应产生气体，随着气体的膨胀推动活塞发生运动，进而将待释放的药物释放到消化道中。

1 电化学反应设计与实验

本文采用电解NaOH溶液产生氢气，通过气体的膨胀挤压作用来实现驱动的功能。电解10 mol/L的NaOH溶液，见图1所示。NaOH溶液电解反应为:

阴极反应:4H+4e－→2H2（g），

阳极反应:4OH－→2H2O+O2（g）+4e－，

总反应:2H2O→2H2（g）+O2（g）．

图1 电化学反应Fig 1 Electrochemical reaction

利用库仑分析法计算电极上析出气体的总量，由总反应方程式可知，电子交换数为4，产生3mol气体，所以，1 C电量相当于产生0．174 1 mL气体，电化学气体发生装置采用钮扣电池形状的封装结构，以下简称为气体电池。

2 电化学驱动式微型电子胶囊结构设计

采用气体电池作为驱动单元的电化学方式微型电子胶囊系统结构如图2所示，该型电子胶囊的结构与前期MEMS电热驱动型的结构基本相同［6，7］，不同有2点:1）在活塞行程尽头的胶囊内壁上，预先加工了导气螺纹，该螺纹用于当活塞行程到达胶囊前端后，气体电池所产生的多余气体能够有效排出，防止因胶囊内部压力过大，而导致胶囊外壳破裂的情况发生;2）对活塞结构进行了改进，活塞与胶囊内壁的摩擦接触情况，对释放药物的效果有着非常大的影响。当接触紧密时，摩擦力较大，气体推动活塞运动较慢，胶囊内部压力较大，且活塞容易发生倾斜;当接触较松时，摩擦力较小，活塞与胶囊内壁间的密封性下降，活塞与胶囊内壁间存在缝隙有气体泄漏现象出现，释药效果不理想。通过多次观察和测试发现，采用汽车发动机活塞环的双环结构制作的活塞，可以很好地改善活塞的密封性和摩擦情况，达到较理想的释药效果。

图2 电化学方式电子胶囊Fig 2 Electronic capsule with electrochemical mode

为了符合人体胃肠道环境，减少对人体消化道环境的影响，释放的药物采用液体状态形式。电化学驱动方式的药物释放电子胶囊实物图如图3所示，其长度为30 mm，直径为 12．2 mm，质量为 5．2 g，释放量为 0．5 mL。

图3 药物释放微型胶囊实物图Fig 3 Physical picture of drug delivery micro capsule

3 模拟实验

为了检测电化学驱动方式电子胶囊的性能，在连续释放药物和多点分时释放药物（维持较为恒定的血药浓度）2种控制方式下，开展了微型胶囊的模拟测试实验。

1）模拟环境下连续药物释放方式（气体电池电路始终处于导通状态）:实验前，电子胶囊储液仓内共装入液态药物0．465 mL;实验结束时，累计释放药物0．46 mL，未释放药物约为0．005 mL（主要残留在单向阀与行进至尽头的活塞之间），总释药时间约为35 min，平均每分钟释放药量约为0．013 mL，其释药曲线如图4所示。

图4 气体电池连续药物释放曲线Fig 4 Continuous drug delivery curve of capsule driven by gas cell

2）模拟环境下多点分时药物释放工作方式时（气体电池电路按程序要求处于导通、断开状态）:实验前，电子胶囊储液仓内共装入药物0．485 mL，实验结束时，累计共计释放0．48 mL，总释放药物时间约为38 min。微型电子胶囊的多点分时触发程序流程图和多点分时药物释放曲线如图5和图6所示。

图5 程序流程图Fig 5 Program flow chart

图6 改进后气体电池分时药物释放曲线Fig 6 Discontinuous drug delivery curve of capsule driven by gas cell after improvement

4 动物实验与结果分析

项目组成功开展了10余次药物释放的动物实验，采用一般家犬和哔格犬作为实验对象。采用米屈肼作为实验药物，米屈肼（又称THP，MET-88和mildronate）为一种新型心脏保护药。此药对心肌具有明显的保护作用，在产生这种保护作用的同时对血流动力学参数无明显影响，心脏供血和心脏氧耗无明显变化。以较为典型的1粒多点分时药物释放实验为例进行介绍，图7为哔格犬吞服电化学驱动方式电子胶囊后的胃肠X光图片。经过血液药物浓度数据采集分析，最后得到图8所示实验结果。

图7 电化学驱动电子胶囊胃肠X光片Fig 7 X-ray film of the electronic capsule with electrochemical drive

血药浓度在药物释放后的2 h内迅速上升，高峰值在2 h左右出现，此后米屈肼的浓度逐渐降低，在2．5～3．5 h血药浓度维持在140 μg/L左右，在4～6 h血药浓度维持在90 μg/L左右。随后，血药浓度继续下降，24 h后米屈肼浓度接近为0。该实验表明:分时释放药物电子胶囊基本上能够可靠地完成多点分时药物释放，并能在一定时间内维持基本恒定的血药浓度。

图8 米屈肼时量图Fig 8 Time-quantity chart of releasing the mildronate

5 结论

消化道药物释放电子胶囊在外形尺寸上小于国外同类产品，较适合于东方人使用。该电子胶囊可携带0．5 mL左右的液态药物，可采用遥控、定时和多点分时3种控制方式进行工作，能够实现药物的定点、定时、定量释放。消化道微型药物释放电子胶囊有着深厚的应用背景和广阔的发展前景，该研究对人类健康意义重大。它将为消化道的微生态研究和新型药物的研制提供重要依据，并可以在消化道局部位置产生高药物浓度，提高药物吸收效率和疗效的目的。

［1］ Wilding I R，Prior D V．Remote controlled capsules in human drug absorption（HAD）studies［J］．Critical Reviews TM in Therapeutic Drug Carrier Systems，2003，20（6）:405 －431．

［2］ 崔建国，郑小林，侯文生，等．用于肠道药物释放和采样的遥控式微型药丸的研制［J］．北京生物医学工程，2004（3）:3－5．

［3］ Pi Xitian，Zheng Xiaolin，Peng Chenglin，et al．A novel remote controlled capsule for human drug absorption studies［C］∥The 27 th Annual International Conference of the Volume Engineering in Medicine and Biology Society，2006:5066 －5068．

［4］ Cui Jianguo，Wei Yunlong，Wang Hong．The study of a telemetry robot for gastrointestinal tract［C］∥Proc of SPIE on Mechatronics，MEMS and Smart Materials，Gifu，Japan，2007:67943．

［5］ Cui Jianguo，Zheng Xiaolin，Hou Wenshang，et al．The study of a remote controlled gastrointestinal drug delivery and sampling system［J］．Telemedicine and E-Health，2008，14（7）:715 －719．

［6］ 刘洪英，李晓华．消化道生理参数检测胶囊系统的研究进展［J］．传感器与微系统，2011，30（12）:1 －3．