3,4,5-三甲氧基苯甲酸化学研究进展

孙 会 汪祝胜 裴 文*

（1.浙江工业大学化学工程与材料学院，杭州 310014；2.浙江华方药业有限责任公司，浙江 台州 318000）

3,4,5-三甲氧苯甲酸（3,4,5-trimethoxybenzoic acid）是一种重要的精细化工产品或药物中间体，可作为高级食品、香烟和饮料的添加剂。也可用于制备三甲氧基苯甲酰氯、丁香酸和三甲氯基苯甲酸酯等。在医药方面是胃药、心脏疾病类药物、抗焦虑药、退热药、治疗精神分裂症药、抗菌增效药的重要中间体[1]。因此，为了开发3,4,5-三甲氧苯甲酸的资源，研究绿色化学合成新方法和新技术，对3,4,5-三甲氧苯甲酸的合成方法、化学反应以及在药物合成中的应用等研究进展作一介绍。

1 3,4,5-甲氧基苯甲酸的合成

自从1905年Grae be 和Martz 首次报道了3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成方法以来[2]，人们对他的合成方法进行了大量的研究，合成方法可以归纳为甲基化法、酯水解法和醛氧化法3种。

1.1 甲基化法

以没食子酸为原料，NaOH 溶液中，用（CH3）2SO4进行甲基化反应，所得产物收率为90%，这是一种报道较早的方法[1-2]。

该方法使用大量剧毒的硫酸二甲酯，又有许多甲基磺酸钠副产物产生，污染环境。在20 世纪70年代以来，我国对其生产工艺进行了改革。用五倍子单宁酸取代没食子酸作为起始原料，将单宁的水解过程并入“一勺烩”中完成，简化了生产过程，降低了生产成本[3]。日本和美国也相继在该研究领域发明多项专利[4-5]。

20 世纪90年代，中国林科院林化所等单位报道了用塔拉单宁酸、倍花单宁酸取代五倍子单宁酸或直接用含没食子酸的植物原料，如五倍子、塔拉粉作起始原料制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸的新工艺，进一步简化了工艺过程，降低了成本[3]。在传统工艺的改进方面，张凤秀等对没食子酸生产工艺中产生的废液进行了再利用，将废液中的没食子酸再甲基化，可得到收率为70%的产物[6]。

1.2 酯水解法

1971年，Subramanian 等从植物中提取得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸乙酯，水解后制得了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[7]。由于受资源的限制，工业化生产比较困难。1996年，孟祥军等以对羟基苯甲酸甲酯为原料，经溴代、甲氧基化、甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯，再经水解也可得到产物，总收率为75.5%[8]。

1.3 醛氧化法

用高锰酸钾、次氯酸钠氧化3,4,5-三甲氧基苯甲醛制备3,4,5-三甲氧基苯甲酸是一种较为简便的合成路线，收率可达90%[8-9]。氧化法的关键是3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成。

木质素经氧化可以得到丁香醛、香兰醛和对羟基苯甲醛。3者不经分离，经溴代、甲氧基化全部转化为丁香醛，再经硫酸二甲酯甲基化，可以得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛，该方法的缺点是3种醛的得率较低[10]。1992年，Carazza 等对桉树木焦油进行分馏，取富含丁香醛及其衍生物的240～270℃馏分为原料，经甲基化、氧化也可得到目标物[11]。

1999年，周宁章用对羟基苯甲醛作原料，经溴代、甲氧基化、甲基化、氧化4 步合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酸[12]：

在溴代反应中加入适量氯气，使生成的溴化氢转化为溴素，降低了溴的单耗。在甲氧基化一步，以碱式碳酸铜代替氯化亚铜催化剂，以甲醇和N,N-二甲基甲酰胺（DMF）混合溶剂代替纯DMF 溶剂，使产品成本降低，总收率提高。

2 3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化学反应

3,4,5-三甲氧基苯甲酸的化学反应主要包括羧基上的反应、苯环上的取代反应和甲氧基官能团的反应等。

2.1 羧基上的反应

3,4,5-三甲氧基苯甲酸具有芳香酸的一般性质，可生成酰氯、酸酐、酯和酰胺等羧酸衍生物。

在3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备反应中，主要是采用常规酯化法。在无水甲醇中，通入氯化氢气体进行酯化，收率为94%；在NaOH 或NaCO3水溶液中，与硫酸二甲酯反应，该法收率较低，只有61%，且使用有毒的硫酸二甲酯，因此目前很少采用[13]；在浓硫酸催化下，与甲醇进行酯化[14]。酰氯的制备主要是与氯化亚砜、五氯化磷等氯化物作用[15]。酰氯与氨及胺类衍生物反应可生成酰胺化合物。

2.2 苯环上的亲电取代反应

在苯环的2-位和6-位上可以发生亲电取代反应。卤代反应是在苯环的2-位上引入溴或碘，以便在苯环上引入其他基团。例如，通过溴代、甲氧基化反应，可得到2,3,4,5-四甲氧基苯甲酸[16]：

Hendrickson 等用氯甲基甲硫醚作为烷基化剂，以ZnCl2为催化剂，在二氯甲烷或二氯乙烷溶剂中进行反应，可在苯环的2-位或2-、6-位同时引入甲硫基甲基，再用Raney Ni 进行还原，可得到相应的甲基化产物[17]。通过原料的化学计量或控制反应时间，可得到单取代或二取代产物：

2.3 脱甲基反应

在脱甲基反应中，直接使用强酸，如发烟硫酸和浓硫酸，可脱去4-位甲氧基上的甲基，得到丁香酸，但选择性较差，反应不完全[18]：

Horning 等用浓氢溴酸代替浓硫酸，收率可提高到83%[19]；胡先明等选用交联聚苯乙烯络合金属盐树脂作为催化剂，与氢氧化钠或氢氧化钾作用，收率可达85%～90%，且可提高反应速度[20]。

2.4 Birch 还原反应

3,4,5-三甲氧基苯甲酸还可以发生Birch 还原反应，生成3,5-二甲氧基-1,4-二氢苯甲酸：

3,5-二甲氧基-1,4-二氢苯甲酸可用以合成β-环庚三烯酚酮[21]。

3 3,4,5-三甲氧基苯甲酸合成药物的应用

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为中间体合成的药物，主要是通过羧基上的反应来实现的。如早期开发的致幻剂酶斯卡灵，可以通过酯化、还原和取代等步骤生成腈，最后通过还原制得[13]。活性试验证明，含有3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺结构的药物具有广泛的生理活性[22]，这些药物大多由3,4,5-三甲氧基苯甲酸或酰氯与胺缩合制得。

如胃粘膜保护药曲昔匹特，可以通过3,4,5-三甲氧基苯甲酸与3-氨基吡啶缩合，然后中压催化氢化制得[23]。用于治疗心绞痛、急性心肌梗塞及心律失常的药物克冠酸，可采用3,4,5-三甲氧基苯甲酸与SOCl2反应制得酰氯，不经分离直接与6-氨基己酸钠缩合而得[24]。其他通过酰氯合成的药物还有磺胺增效剂TMP、抗心律失常药603、鬼臼毒素相关药物、抗焦虑药三甲氧啉、退热药N-（3,4,5-三甲氧基苯甲酰基）-对-氨基苯酚等[18]。赵瑾等人采用类似的方法合成了3,4,5-三甲氧基苯甲酰茄呢基胺，期望具有治疗心脏病、抗癌及抗溃汤活性[25]。由3,4,5-三甲氧基苯甲酸的Birch 还原反应的产物，可以合成治疗精神分裂症的药物7-氨甲基-7,8-二氢-6H-喹啉-5-酮[26]。利用不对称合成方法，可以合成某些具有抗癌、抗HIV 活性的天然化合物[16，27]。

4 结束语

综上所述，3,4,5-三甲氧基苯甲酸在药物合成中已进行了广泛的应用，受到了人们的高度重视和关注。但是3,4,5-三甲氧基苯甲酸的来源比较单一，合成方法和生产工艺需要进一步探索和改进，对其衍生物作为一个合成砌块没有得到充分发挥。因此，在该研究领域对合成方法、化学反应及其在药物合成中的应用应进一步开展研究和开发，特别是随着工艺的完善，向多功能、低成本和绿色环保的方向发展必将取得更广泛的应用前景。

[1]Takahashi R.Synthesis and solid-state polymerization of butadiyne derivatives with trialkoxyphenyl-urethane groups[J].Bull Chem Soc,2012,85（2）：236-239.

[2]金维高.医药中间体生产实用技术手册[M].北京：化学工业出版社,2002.

[3]陈笳鸿.我国没食子单宁化学利用现状与展望[J].林产化学与工业,2000,20（2）：71-82.

[4]Periasamy M.Preparation of trimethoxybenzoate esters and trimethoxybenzoic acid：US,4471134[P].1984-09-11.

[5]Periasamy M.Trimethoxybenzoate salts and trimethoxybenzoic acid from tannin methylation and hydrolysis：US,4501920[P].1985-02-26.

[6]张凤秀,张光先,李学刚.没食子酸废母液合成3,4,5-三甲氧基没食子酸的研究[J].西南农业大学学报,1997,19（1）：13-16.

[7]Subramanian S,Sankara J.Ethyl 3,4,5-trimethoxybenzoate from Anacardium occidentale gum[J].J Indian Chem Soc,1971,48（10）：977-980.

[8]孟祥军,葛欣,朱海鹏.3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成研究[J].化学世界,1996,37（9）：479-480.

[9]Bayle J P,Perez F,Courtieu J.Oxidation of aldehydes by sodium chlorite[J].Bull Soc Chime Fr,1990,8：565-560.

[10]毕良武,吴在嵩,陈笳鸿.3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成及应用综述[J].林产化学与工业,1997,17（4）：73-80.

[11]Carazza F,Pereira M,Silva,G.Syringyl wood tar fraction as raw material for the production of pure chemicals[J].Bull Liaison-group polyphenols,1992,16（2）：345-348.

[12]周宁章.3,4,5-三甲氧基苯甲酸的合成[J],大连轻工业学院学报,1999,18（3）：238-241.

[13]Tsao M.A new synthsis of mescalin[J].J Am Chem Soc,1951,73（11）：495-498.

[14]彭司勋,药物化学[M].北京：化学工业出版社,1994：214.

[15]毕良武,吴在嵩.3,4,5-三甲氧基苯甲醛的合成及应用综述[J].林产化学与工业,1997,17（4）：73-80.

[16]Meyer A,Flisak J,Atiken R.An asymmetric synthesis of（-）-steganone .further application of chiral biaryl synthesis[J].J Am Chem Soc,1987,109（18）：5446-5449.

[17]Hendrickson J B,Decapite P M,Methylation of polysubstituted electron-rich aromatics and their Birch reduction[J].J OrgChem,1985,50（12）：2112-2115.

[18]Bogert M T,Coyne B B.Further studies of syringic acid and its derivatives[J].J Am Chem Soc,1929,51（2）：569-572.

[19]Horning E C,Parker J A.Polymethoxybromobenzenes[J].J Am Chem Soc,1952,74（8）：2107-2110.

[20]胡先明,李俊,陈艳平.合成丁香酸的新方法[J].林产化学与工业,2001,21（1）,13-16.

[21]Chapman O L,Fitton P A.General synthesis of the troponoid system based on solvolysis of 1,4-dihydrobenzyl tosylates[J].J Am Chem Soc,1963,85（1）：41-45.

[22]IrikuraT,Kasuga K.New antiulcer agents.1.syntheses and biological activities of 1-acyl-2,3 and 4 -sub stituted benzamidopiperidines[J].J Med Chem,1971,14（4）,357-392.

[23]王凤兰,孟祥军,周华.曲昔匹特的合成研究[J].化学世界,1998,39（8）：415-416.

[24]姚爱平,胡永洲,刘滔.克冠酸的合成工艺改进[J].浙江大学学报：医学版,1999,28（6）：39-40.

[25]赵瑾,宋金勇,王超杰.3,4,5-三甲基苯甲酰茄呢基胺的合成[J].应用化学,2003,20（1）：95.

[26]Pita B,Masaguer C F,Raviña E.A simple efficient method of regioselective synthsis 0f 7-aminomethyl-7,8-dihydro-6H-quinolin 5-ones,new potential CNS agents[J].Tetrahedron Lett,2000,41,9829-9832.

[27]Nelson T D,Meyers A I.A rapid total synthesis of an ellagitannin[J].J Org Chem,1994,59（9）：2577-2580.