定向颅骨穿刺血肿抽吸术治疗原发性脑出血的系统评价及Meta-分析

2013-10-18唐洲平杨锦珊

卒中与神经疾病 2013年3期

杨洁唐洲平杨锦珊王伟

脑出血是病死率、致残率较高的脑卒中类型，发病后6个月的病死率可达到23%～58%［1，2］。目前外科治疗方法主要有三种：开颅血肿清除术，内镜辅助血肿抽吸术和定向颅骨穿刺血肿抽吸术［3.4］。自1978年Backlund等首次报道CT导向立体定向抽吸术治疗脑内血肿后［5］，Matsumot等通过保守、开颅及抽吸治疗对比分析，认为CT导向立体定向抽吸术在减少并发症、降低病死率及提高生存质量等方面明显优于开颅及保守治疗［6］。自上世纪90年代中期开始，定向颅骨穿刺血肿抽吸术因简单易行，有效的血肿抽吸率，逐渐被外科医生所接受。但对其安全性，有效性的评价仍存在争议。尽管2008年Prasad，Shrivastava已在Cochrane library上发表关于外科治疗对原发性脑出血治疗效果的系统评价［7］，但对于定向颅骨穿刺血肿抽吸术这一单一的术式并未进行严格评价。本研究旨在通过搜集世界范围内关于这种术式与保守治疗对比的随机对照试验，以评价其治疗原发性脑出血的临床疗效，为临床应用提供可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

采用国际公认的系统评价收集策略。由两名作者单独参与临床试验的检索、评价和数据资料提取，然后交叉核对资料。未采用盲法评价。

1.1.1 计算机检索检索MEDLINE（1988～2012年），EMbase（1986～2012 年），CBMdisc（1978～2012年），中国期刊网（1999～2012年），Cochrane脑卒中组专业临床试验资料库，中国脑卒中临床试验资料库。检索方法采取主题词与自由结合的方式进行。英文检索词（主要主题词）包括brain hemorrhage，brain hematoma，Intracerebral hemorrhage，ICH，minimally invasive surgery，stereotactic treatment，stereotactic aspirations，randomized controlled trial，controlled clinical trial等。中文检索词包括：脑出血，颅内出血，出血性脑血管病，微创外科手术，微创清除术，随机对照试验，临床对照试验等。

1.1.2 人工检索人工查阅了《微创医学》、《立体定向和功能性神经外科杂志》、《临床神经外科杂志》、《中华神经科杂志》、《中风与神经疾病杂志》2012年各期及相关会议论文集。并且向厂家索要相关论文资料。

1.1.3 索引检索查阅所获文献的相关参考文献。

1.2 文献资料的纳入与排除标准

1.2.1 干预措施

纳入研究的治疗组措施：定向颅骨穿刺血肿抽吸术加常规药物治疗。微创定向血肿抽吸术其基本方法是用CT，MRI或立体定向仪等相似的方法确定穿刺点在颅骨钻一个数mm的孔，然后插入引流管，抽吸血肿，之后间断予纤溶剂液化引流。纤溶剂包括尿激酶，重组组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）等。对照组措施：常规药物治疗，脱水剂加神经保护剂。

1.2.2 研究设计类型

纳入研究的设计方案：随机对照试验和半随机对照试验不管是否采用盲法随访时间在1年以内。排除研究的设计方案：非随机对照试验，回顾性病例报道，系列病例观察。

1.2.3 病例纳入标准

患者年龄、性别不限，脑出血的诊断符合WHO诊断标准［8］，出血部位包括幕上、幕下及脑干，并且经CT或WRI证实。排除动脉瘤、动静脉畸形、肿瘤合并的脑出血、原发脑室内出血、外伤性硬膜下及硬膜外的出血。

1.2.4 判效指标采用下列一项或多项疗效判定指标的试验均被纳入。

（1）急性期和随访后病死率，神经功能缺损，日常生活能力。急性期定义为发病后30 d以内。运用sss（斯堪的那维亚卒中评分Scandinavian stroke scale），改良Rankin卒中评分量表，Barthel指数等评定日常生活能力。

（2）副作用的报道：再出血率，严重并发症发生率（如呼吸泌尿系统感染、颅内感染、窒息等）

（3）治疗结束或随访期末神经功能缺损改善及变化情况。在各种不同的判效标准中规定为依赖生存者的临界点为：Barthel指数为60及以下［9］，在Rankin Scale和Glasgow Outcome Scale中2级或以上［10］，ADL3～6级。

1.3 评价

1.3.1 临床特征的评价包括每个试验诊断标准，入选对象的年龄跨度、性别比例、出血部位、出血量、发病到治疗的平均时间、手术时机及方法、有否应用溶栓剂、给药剂量及时间等。

1.3.2 质量学评价采用Cochrane协作网推荐的方法。由两名作者独立评价纳入文献的质量：（1）是否采用随机分配方案；（2）随机方案是否隐藏；（3）纳入研究的对象临床特征在各组间基线是否可比；（4）是否报道失访，是否采用意向性处理［11］；（5）对患者，试验实施者，研究者是否采用盲法。依据上述5点用简单的效应符号对纳入文献进行考察，分别定义为是（＋），否（－），不清楚（？）。全部质量评分合并后进行统计学描述。

1.3.3 疗效评价评价文献所采用的疗效判断方法和疗效评价指标，确定本研究的疗效判断指标为患者病死率或依赖率、术后血肿量的变化及再出血率。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.0软件进行Meta分析。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若纳入研究具有异质性时，首先分析其异质性的来源，对可能导致异质性的临床因素进行亚组分析。若各研究间存在统计学上的异质性而临床异质性不存在或差异无临床意义时，采用随机效应模型，或仅采用描述性分析。若纳入研究有足够的一致性时，采用固定效应模型。其中分类型变量采用比值比（OR）及95%可信区间，并采用漏斗图分析其发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的概况

共检出32个可能符合纳入标准的试验，阅读全文后排除7个研究。其中1个研究（尹琪华）为王文志［12，13］多中心研究的一部分。宋涛等的研究在数据提取时发现与王文志的多中心研究相同，经讨论后予以排除。徐侃等的研究存在明显的混杂因素（治疗组微创治疗包括了小骨窗和内镜抽吸术）。另有3个研究为配对研究非随机对照试验。最终25个研究（共2973例患者）符合纳入标准进一步分析。纳入的25个研究中除一个来自日本，一个来自荷兰外，一个来自于美国，其余均来自中国（表1）。

纳入患者的年龄36～91岁。有10个纳入研究的试验提供了患者神经功能缺损的纳入标准，1个研究规定入院时患者的Glasgow Eye Motor score在2～10之间；另1个研究规定神经评分等级（NGs）在2～3之间的患者进入随机分组。8个研究以入院时患者Glasgow Coma Scale（GCS）为纳入标准，但根据研究目的的不同选择不同标准。在对出血部位的报道上2个研究规定研究对象为壳核出血，14个研究明确说明研究对象为脑叶及基底节区出血包括破入脑室行脑室外引流，5个研究只针对幕上出血，1个研究包括壳核、皮质下、丘脑及小脑，1个研究针对内囊内外侧及皮质下，2个研究仅针对出血部位为壳核的患者。25个研究的治疗组均行定向颅骨穿刺，穿刺时间规定为发病后72 h之内。间断给于溶栓剂：尿激酶，剂量为5000～100000 U不等，拔管时间小于术后7 d，拔管时机一般根据血肿吸收量来选择。对照组为常规药物治疗，包括脱水降低颅内压、控制血压、防止水电解质紊乱、防止并发症等。

表1 纳入文献特征表

2.2 纳入研究的方法学评价

所有的研究均提及随机，其中9个试验说明了随机方法，有3个试验明确描述了随机方法：由专门的质控中心发放随机数字，随机号码发出后不能更改。1个试验由研究者制作随机信封，3个试验说明运用随机数字表，1个试验按入院顺序进行分组，1个试验描述为抓阄法。其余16个研究未具体描述随机方法，因此存在选择性偏倚的高度可能性。23个纳入研究分析和提供了治疗组和对照组的基线资料，并进行了临床特征可比性分析，其余1个试验未详细说明临床特征，1个试验仅对比了意识状态。

仅有2个研究采用了双盲（研究者和资料收集者），1个研究说明对研究者实施单盲，其余研究均未说明是否采用盲法。仅有1个研究报道了失访并采用意向性处理，1个研究报道失访但未进行意向性分析。其余研究失访情况不清楚。因此这些研究存在实施偏倚和测量偏倚的可能性。

2.3 疗效及安全性分析

2.3.1 随访期末（至少3个月）死亡率和日常生活依赖率 19个试验进行了不小于3个月的随访，进行随访的试验均评价了随访期末的病死率，王文志及Teernstra的研究提示治疗组和对照组随访期末的病死率没有显著性差异，其余研究对随访期末的死亡例数做了统计学分析提示，治疗组的病死率小于对照组，其差异明显。有3项研究在随机方法方面质量较高，因此对这三组试验行随访期末死亡例数Meta-分析显示其差异不明显［OR0.63 95%CI（0.39，1.01）］（图1）。然而在分析这三项实验时发现，Teernstra的研究在血肿体积和血肿部位上实验组与对照组没有可比性，并且其纳入实验的病人数明显少于其他两组15。因此，本研究将此实验结果剔除，再次对此结果做敏感性分析显示，手术组的病死率低于对照组，其差异明显［OR0.56，95%CI（0.32，0.97）］（图2）。

图1 随访末病死率

图2 敏感性分析后的随访末病死率

在对治疗结束后神经功能缺损变化或神经功能缺损改善率的评价上，各个研究采取的评价指标不同。16个研究在治疗结束时对神经功能缺损进行了评分，所用的评分方法最常用的是Barthel指数和FAM来评价日常生活能力，一些试验则运用MRS，ESS，SSS，GCS等。11个研究提供了治疗前后神经功能缺损评分均数及标准差，但评定的时间及所采用的量表不一致，其资料不能进行Meta分析。这11项研究均发现，治疗组患者治疗结束时的神经功能缺损较治疗前有改善，差异都明显。治疗组神经功能改善比对照组更明显，差异均明显。另12个研究根据治疗前后评分变化将患者分成基本痊愈、显著进步、进步、无变化和恶化几个级别，均在治疗结束时评定。研究显示治疗组神经功能的改善均优于对照组，差异均明显。

2.3.2 手术并发症及不良反应

定向颅骨穿刺术的主要并发症为颅内感染，不良反应为再出血。6个研究报道了试验中出现的不良反应。治疗组再出血的发生率均高于对照组，治疗组再出血的发生率在7.5%～25.86%，对这6项实验再出血率进行Meta－分析时发现，手术组的再出血率大于对照组，其差异明显［OR：3.36，95%CI：（1.97，5.57）］（图3）。

仅一个试验报道了颅内感染的例数。5个试验报道了呼吸道感染、肝肾功能异常、窒息等并发症出现的例数，对这5个研究治疗组与对照组两组的并发症发生率，分别进行独立分析显示每个研究两组间差异均不明显。

图3 再出血率Meta分析

3 讨论

本系统评价共纳入25个研究（2973例），大部分研究的方法学质量较低。仅3个研究明确采用盲法评价。结果显示，定向颅骨穿刺血肿抽吸术能够显著改善原发性脑出血患者的远期病死率，目前尚无确切证据支持定向颅骨穿刺血肿抽吸术可改善原发性脑出血患者的远期日常生活能力。在脑卒中的临床试验中日常生活能力水平的判定指标与患者的关系较为密切，已成为目前主要的疗效判定指标。由于Barth指数与改良Rankin量表等作为计量资料进行统计分析时，其评分值的临床意义较难解释，目前临床研究倾向于依据患者的评分值将患者划分为是否残疾（二分类资料）进行分析。但纳入的24个研究中对卒中患者远期日常生活能力进行了评分并取均数加标准差的形式加以报道，故很难提取数据，其评分标准可能不一致，暂不能进行Meta分析。各自分析这些研究的结果显示，所有试验均提示治疗组远期日常生活能力高于对照组。两组间差异有统计学意义，但由于试验质量较差，存在明显的发表偏倚，目前尚不能做出定向颅骨穿刺血肿抽吸术是否能改善原发性脑出血远期的日常生活能力的确切结论。

8个试验有明确的纳入及排除标准，2个试验只有纳入标准没有排除标准，15个试验未报告纳入标准，难以了解该试验结果应在何种患者中推广应用。

符合本系统评价纳入标准的大部分纳入研究方法学存在严重的局限性，如随机方法不正确，未采用分配隐藏，也未实施盲法，因此存在选择性偏倚，实施偏倚和测量性偏倚的可能性很大。

目前从本系统评价所纳入的研究中获得定向颅骨血肿抽吸术有降低原发性脑出血病死率和致残率的效果，但在促进神经功能恢复方面所取得的证据不足，也还不能将其推荐为临床治疗原发性脑出血的常规治疗方案。今后的研究应该致力于提高研究质量，采用真正充分的随机方法分组，并切实做好分配隐藏，尽量采用双盲或保证盲法评价疗效；研究报告应采用国际通用的“随机对照试验报告标准（CONSORT），详尽清楚地描述研究的设计和实施过程；采用国际通用的疗效量表和终点测量指标；还应尽量为大样本多中心研究。

1 Jorgensen HS，Nakayama H，Raaschou HO et al.Intracerebral hemorrhage versus infarction：stroke severity，risk factors，and prognosis.Ann Neurol，1995，38（1）：45-50.

2 Karnik R，Valentin A，Ammerer HP et al.Outcome in patients with intracerebral hemorrhage：predictors of survival.Wien Klin Wochenschr，2000，112（4）：169-173.

3 David Mendelow A，Andreas Unterberg.Surgical treatment of intracerebral haemorrhage.Neuroscience，2007，13：169-174.

4 Shahid Siddique M，David Mendelow A.Surgical treatment of intracerebral haemorrhage.British Medical Bulletin，2000，56（2）：444-456.

5 Backlund EO，Von Hoist H，Controlled subtotal evacuation of intracerebar haematoma as by stereotactic technique.Surg Neurol，1978，90-99.

6 Matsumoto K，Honodo H.CT-guided stereotactic evacuation of hypertensive int racerebral haematoma.J Neurosurg，1984，61：440.

7 Prasad K，Shrivastava A.Surgery for primary supratentorial intracerebral haemorrhage.The Cochrane Library，2008.Issue 2.

8 Stroke-1989.Recommendations on stroke prevention diagnosis and therapy.Report of the WHO Task Force or Stroke and other Cerebrovascular Disorders.Stroke，1989，20（10）：1407-1431.

9 Mahoney FI，Barthel DW.Functional evaluation：the Barthel index.Md Strate Med J，1965，14：61-65.

10 Sulter G，Steen C，De Keyser J.Use of the Barthel index and modified Rankin s cale in acute stroke scale in acute stroke trials.Stroke，l999，30（8）：1538-1541.

11 刘鸣，张世洪.临床试验中的意向处理分析.英国医学杂志（中文版），2001，4（4）：223-224.

12 王文志，刘红梅，李涤.微创穿刺术治疗基底节区脑出血临床随机对照研究.中国现代神经疾病杂志，2005，5（2）：79-83.

13 Wen-ZhiWang，BinJiang，Hong-MeiLiu，et al.Minimally invasive craniopuncture therapy vs.Conservative treatment for spontaneous intracerebral hemorrhage：results from a randomized clinical trial in China.International Journal of Stroke，2009，12（4）：11-16.

14 杨建学，赵勇刚，白树风.微创术治疗高血压幕上脑出血临床研究.中国临床医学，2002，9（4）：365-367.

15 Teernstra OPM，Evers SMAA，Lodder J，et al.Stereotactic treatment of intracerebral hematoma by meansofa plasminogenactivator：a muliticenter Randomized controlled trial.Stroke，2003，34（4）：968-974.

16 肖兴花，公伟宏，薛彦忠，等.微创治疗高血压性脑出血临床研究.河北医学，2003，9（4）：318-320.

17 周志斌，王前友，朱荣志，等.微创颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血的临床研究.安徽医药，2003，7（2）：121-122.

18 傅卓，文学，林涛，等.YL-1型血肿粉碎穿刺针在高血压性脑出血中的临床研究.中华新医学，2004，5（18）：1638-1639.

19 高晖，黄天福，李秀英，等.微创穿刺粉碎清除术治疗轻症基底节区高血压性脑出血.重庆医学，2004，33（10）：1464-1465.

20 郝国，樊玉香，王安海，等.微创术治疗高血压性脑出血的临床研究.重庆医学，2004，33（10）：1448-1449.

21 杨存军，曹亚芳，白彩琴，等.微创颅内血肿清除术治疗高血压脑出血的临床研究.陕西医学杂志，2004，33（8）：728-730.

22 周汝娟，丁书林.微创穿刺清除术治疗高血压性脑出血52例.中西医结合心脑血管病杂志，2004，2（5）：304-305.

23 Naoyuki Hattori，Yoichi Katayama，Yoshio Maya，et al.Impact of stereotactic hematoma evacuation on activities of daily living during the chronic period following spontaneous putaminal hemorrhage：a randomized study.J Neurosurg，2004，101（3）：417-420.

24 刘绪宏，钱迅，张辉，等.CT引导立体定向血肿抽吸引流治疗重症脑出血的临床研究.中风与神经疾病杂志，2005，22（1）：76-77.

25 吕晔，王剑.微创颅内血肿清除术治疗高血压性脑出血临床研究.中国综合临床，2005，21（6）：526-527.

26 齐浩波，边红，王佩，等.微创血肿清除术结合康复训练治疗高血压性壳核出血的临床观察.中西医结合心脑血管病杂志，2005，3（10）：916-917.

27 丁乙夫，宋建民，李军.硬通道微创颅内血肿清除术治疗高血压脑出血的临床研究.中华临床医学研究杂志，2006，12（7）：888-889.

27 黄中文，陶宁，文燕.颅内血肿微创清除术治疗高血压性脑出血的临床疗效观察.重庆医学，2006，35（6）：553-554.

28 刘帮慧，张祥海，谭显红.微创血肿清除术治疗高血压脑出血的临床研究.长江大学学报·医学卷，2006，3（3）：221-222，228.

29 彭小祥，胡小红，葛林通，等.微创颅内血肿清除术治疗高血压脑出血的临床研究.实用医学杂志，2006；22（20）：2376-2378.

30 文建平，陈冬萍，李卫峰，等.高血压脑出血微创和内科治疗的随机对照研究.中国临床神经外科杂志，2006，11（10）：629-630，636.

31 张秀玲，余芾成，郑晓清，等.C T引导下颅内血肿微创清除术治疗高血压性脑出血.临床内科杂志，2006，23（7）：478-479.

32 李会义，刘迪望.微创治疗高血压性脑出血163例疗效分析.新疆医科大学学报，2007，30（8）：848-850.

33 林伟先，彭刚，付延导，等.颅内血肿微创穿刺粉碎清除术治疗高血压脑出血的临床研究.中西医结合心脑血管病杂志，2007，5（10）：933-934.

34 潘瑞华.早期微创血肿清除术治疗高血压脑出血的疗效及再出血评估.中国实用神经疾病杂志.2007，10（1）：130-131.