术前放疗对可切除直肠癌患者远期生存影响的荟萃分析

吴志军，夏小春，刘继斌，蔡 晶

(1.南通市肿瘤医院放疗科，江苏南通226361;2.南通市肿瘤医院肿瘤研究所，江苏南通226361)

结直肠癌是人群中常见的恶性肿瘤，在欧美国家结直肠癌的患病率仅次于肺癌，位居第2位［1］。目前主要的治疗手段是手术切除，但是术后患者的远期生存未达到理想的效果，术后疗效不佳的原因主要包括远处的转移及不完全切除等。目前直肠癌的辅助放疗主要为术后放疗，术前放疗在国内应用不多，之前国外诸多学者研究了术前放疗在可切除直肠癌患者中的应用，结果显示术前放疗可显著减少患者术后的复发率及在一定程度上可延缓患者的总生存时间，为了更好研究探讨直肠癌根治术前辅助放疗的临床疗效，分析其临床应用价值，使得术前辅助放疗在外科领域能被接受，通过收集直肠癌根治术前辅助放疗的相关研究，对文献资料进行荟萃分析，探讨术前放疗在可切除直肠癌患者中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索及筛选 分别在Pubmed数据库中用“preoperative”、“rectal cancer”、“rectal neoplasms”、“radiotherapy”、“irradiation”、“neoadjuvant”等关键词检索相关文献，在CNKI数据库中用“术前放疗”和“直肠癌”检索相关文献，检索时间设置为1990年1月至2013年7月。检索的文章语言为英文和中文，仔细阅读所检索出的文献。文献的纳入标准包括:1)随机研究;2)研究中只包括术前放疗组及单纯手术组;3)报道相应的随访时间及生存结局;4)文献中提供了比值比(odds ratio，OR)值和95%可信区间(confidence interval，CI)或者根据提供的相应数据能够计算出OR值及95%CI。

1.2 数据提取 提取入选研究的一般资料，包括第一作者、研究发表的年份、实施的研究所在的国家或地区、观察的患者例数、术前放疗的实施方案、随访年限以及OR值及95%CI等数据。数据的提取均有2位研究者独立完成，意见不同时讨论解决。

1.3 统计学处理 因各个研究的随访时间不一致，我们实施了分层分析，分层分析包括研究发表的年份、研究的人群、样本大小、放疗的分割方式以及随访年限。我们采用I2值判断研究之间的异质性，I2值表示在总变异中的真正异质性所占的百分比［2］，I2值大于50%时，我们认为存在明显的异质性，如存在异质性则采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。总OR值大于1和95%CI中不包括1，表示术前放疗对延长直肠癌术后患者的生存率具有显著的意义。发表偏倚采用漏斗图和begg等级相关检验分析 如存在发表偏倚，分析原因及其对结果的影响。以P＜0.05表示差异有统计学意义，荟萃分析采用Stata 10.0。

2 结果

2.1 所纳入研究的基本特征 共纳入术前放疗与直肠癌预后的相关文献17篇［4－20］，包括4 489例术前放疗患者和4 521名单纯手术患者。研究分别在7个不同的国家完成，其中瑞典6篇、中国4篇、英国3篇，瑞士、日本、挪威、荷兰各1篇。放疗的总剂量在15～50 Gy之间，放疗次数在3～34次之间不等，剂量率为1.35～5 Gy/次。随访时长在52个月～13 a之间。见表1。

2.2 术前放疗与直肠癌患者远期生存率的总效应值纳入的17个文献的OR值范围在0.92(95%CI为0.70 ～1.21)和2.70(95%CI为 0.60 ～12.15)之间。经检验各研究之间不存在明显的异质性(I2=22.5%)，我们采用固定效应模型计算总OR值。合并后的总OR 值为1.18(95%CI为1.08 ～1.29)。见图1。

2.3 分层分析 将所纳入研究进行分层分析后，发现在研究人群及放疗分割方式中存在明显差异，亚洲人群的总 OR 值为 1.25(95%CI为 0.91 ～1.72)，欧洲人群的总 OR 值为 1.17(95%CI为 1.07 ～1.28)，在亚洲人群中虽然合并后的OR值较大，但是差异无统计学意义(P=0.173);同样的结果出现在不同的放疗分割方式中，常规分割的总OR值为1.18(95%CI为0.92 ～1.52)，低分割的总 OR 值为 1.15(95%CI为1.05～1.27)，在常规分割的研究中差异无统计学意义(P=0.199)。在发表于2000年以后的研究中出现了异质性(I2=54.6%)，我们采用了随机效应模型。研究按发表年份、样本大小及随访时间分层后没有发现差异无统计学意义，均显示出术前放疗可显著改善直肠癌患者术后的远期生存率。见表2。

3 讨论

直肠癌是世界范围内的一种常见恶性肿瘤，其具有较高的发病率，同时直肠癌患者的预后亦较差。直肠癌患者的主要治疗方法为手术切除，虽然近些年来手术方法得到了显著的改进，但是直肠癌患者的5 a生存率仍较低，主要原因为局部复发。为了提高直肠癌患者的术后生存，国内外诸多学者在近20 a来对术前放疗在可切除直肠癌患者中的应用作了许多研究。术前放疗是否对直肠癌患者的预后有益，文献报道称与单纯手术相比较直肠癌术前放疗可显著改善直肠癌患者的远期总生存率［21］。本研究通过进行荟萃分析，旨在探讨术前放疗在可切除直肠癌患者中的临床应用价值。

表1 所纳入文献的一般资料

表2 纳入资料的分层分析

2.4 发表偏倚的检验 经begg检验发现，没有提示有发表偏倚(P=0.323)，漏斗图同样未观察到发表偏倚(图2)。

最终17篇文献纳入到本研究中，研究群体主要为欧洲及亚洲人群，包括4 489例术前放疗患者和4 521例单纯手术患者，术前放疗的总剂量在15～50 Gy之间。合并后 OR 值为 1.18(95%CI为 1.08 ～1.29)，结果显示，和单纯手术比较，术前放疗可显著延长直肠癌术后患者的总生存时间。分层分析显示，在亚洲人群和使用常规分割放疗方式分析中，术前放疗在延长直肠癌术后患者的生存时间方面，未显示出明显的统计学意义。在欧洲人群中，术前放疗显著改善患者的术后生存(P=0.001);同时短程低分割放疗对于改善患者的术后生存具有明显意义(P=0.003)。研究按发表年份、样本大小及随访时间分层后没有发现明显的差异，均显示出术前放疗可显著改善直肠癌患者术后的远期生存率。出现了异质性情况时，我们采用了随机效应模型来合并效应量。通过漏斗图及begg检验，未发现发表偏移的存在。

和之前的一些研究一致，本研究也证实了和单纯手术相比，术前放疗可显著提高直肠癌患者的术后生存率。但是本研究同时也存在诸多缺陷，首先，未对不同分期的直肠癌患者的远期生存进行分层分析。其次，在术前放疗剂量及放疗分割方式方面可能会影响本研究的准确性。Viani等［22］研究认为术前放疗的生物有效剂量达到30 Gy以上时，更有利于减少直肠癌患者的术后死亡率及局部复发率。最后，虽然术前放疗可在一定程度上提高术后患者的总生存率，但是国外的一些学者［23］认为，与术前放疗加根治性切除术相比，术后放疗加化疗更加能降低直肠癌患者的死亡率，研究认为术前放疗可作为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌患者的术前辅助治疗，但是术后一定要加以化疗，才可更好的改善患者的远期生存。

总的来说，术前放疗可显著改善直肠癌患者的远期生存，相信今后一定会有更多的大规模、多中心的研究来证实这一观点。

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