不同降脂方案对急性冠脉综合征患者血脂和IL－6、TNF－α、MMP－9水平的影响

张亚忠，韩 玲，杨丽峰，郑 磊

急性冠状动脉综合征（ACS）发生多是在易损斑块出现裂缝、糜烂或破裂的基础上，形成血栓，导致急性心肌缺血而引起的临床综合征。各种炎症因子如白细胞介素－6（IL－6）、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）及基质金属蛋白酶－9（MMP－9）在冠状动脉粥样硬化的发生、发展过程中可能起主要作用。

他汀类药物不仅具有调脂作用，还具有许多非调脂作用，包括改善内皮功能，抑制血栓形成，抑制炎症反应，抑制血管平滑肌细胞增殖等［1］。Waters等［2］的研究结果显示，大剂量阿托伐他汀治疗确实能把低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）水平降得更低，但发生药物不良反应的可能性也明显增加。小剂量阿托伐他汀与依折麦布联用，其调脂作用等同于大剂量阿托伐他汀。如果2种方案降低LDL－C幅度一致，那对炎症因子的影响是否一致？

1 资料与方法

1．1 研究对象 2011年10月—2012年11月在我院心内科住院的ACS患者78例，男性43例，女性35例，年龄44岁～75岁。不稳定型心绞痛38例，ST段抬高性心肌梗死24例，非ST段抬高性心肌梗死16例。排除：严重心功能不全；瓣膜性心脏病、心肌病、肿瘤、结缔组织病、血液病、急慢性感染性疾病、严重肝肾功能不全的患者；使用糖皮质激素及免疫抑制剂的患者。所有入选患者均签署知情同意书。

1．2 分组 入选患者随机分组单用阿托伐他汀（40mg／d）组（A组）及阿托伐他汀（10mg／d）和依折麦布（10mg／d）联合治疗组（B组）。所有患者在观察期间均按ACS治疗方案给予阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类药物、ACEI／ARB及β受体阻滞剂等治疗，不使用其他调脂、消炎、抗氧化药物。所有患者在研究期间均接受低脂膳食。

1．3 采血及测定 对入选病例在用药前空腹采血，测定总胆固醇（TC）、LDL－C、IL－6、TNF－α、MMP－9。每位患者用药12周后再次测定上述项目。每一血清样本采集后，即刻检验TC、LDL－C水平，留取适量放入－70℃冰箱保存。采用双抗体夹心酶联免疫法测定IL－6、TNF－α水平（试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供）。采用ELISA法测定MMP－9水平（试剂由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1．4 统计学处理 采用SPSS11．0统计软件完成。计量资料以均数±标准差（±s）表示；组间均数比较用t检验；单因素方差分析（ANOVA），非正态分布的变量取自然对数正态化后进行分析。

2 结 果

2．1 两组血脂比较 两组用药前TC、LDL－C水平无明显差异。用药1 2周后A组和B组LDL－C、TC水平均明显下降（P＜0．05）。详见表1。

2．2 两组炎性因子比较 患者用药前IL－6、TNF－α、MMP－9水平无明显差异，与用药前相比A组IL－6、TNF－α、MMP－9水平在用药12周均明显下降（P＜0．05），B组IL－6、TNF－α、MMP－9水平变化无统计学意义。详见表1。

表1 两组血脂、IL－6、TNF－α、MMP－9比较（±s）

表1 两组血脂、IL－6、TNF－α、MMP－9比较（±s）

与本组用药前相比，1）P＜0．05

组别 LDL－C（mmol／L） TC（mmol／L） IL－6（ng／L） TNF－α（ng／L） MMP－9（ng／mL）A组 用药前 3．11±0．87 4．52±1．12 49．54±15．32 42．13±23．85 118．71±100．56用药后12周 1．95±0．561） 3．35±0．681） 32．78±13．211） 21．85±13．141） 60．86±49．681）B组 用药前 3．21±0．76 4．57±1．08 48．14±14．32 40．23±21．65 120．61±101．27用药后12周 1．87±0．451） 3．29±0．721） 43．98±13．05 37．19±12．58 110．74±98．47

3 讨 论

死于急性心肌梗死的患者中，超过75%的患者是冠脉粥样斑块不稳定破裂而继发血栓形成所致。本研究显示，两组患者治疗12周时TC水平明显下降，LDL－C也达到了极高危患者LDL－C＜2．07mmol／L治疗目标。阿托伐他汀＋依折麦布联合治疗和较大剂量阿托伐他汀（40mg／d）治疗2种治疗方法都可以明显降低TC及LDL－C，达到极高危患者的治疗目标。本研究也没有发现患者因肝功能、肾功能、CK异常而中止治疗。Piorkowski等［3］曾将46例患者分为依折麦布＋阿托伐他汀组（10mg／d）和阿托伐他汀组（40mg／d），进行治疗后的研究结果与本研究相似。因此认为40mg／d阿托伐他汀的降脂作用与10mg／d阿托伐他汀＋10mg／d依折麦布相当。这2种治疗方法均是有效而安全的。

两组患者在用药前IL－6水平无明显差异。用药12周后单用大剂量阿托伐他汀组患者IL－6水平明显下降，而小剂量阿托伐他汀＋依折麦布组则虽有一定下降，但无统计学意义。大剂量他汀治疗降低IL－6，减弱该因子促炎症和促凝血作用，抑制冠心病和动脉粥样硬化的过强炎症和免疫反应，延缓动脉粥样硬化斑块进程，这也可能是他汀类药物防治冠心病和动脉粥样硬化的机制之一。而小剂量他汀和依折麦布联合治疗组IL－6在本试验结束时下降没有达到统计学意义，说明该治疗不能有效地抑制IL－6在冠心病患者斑块不稳定性中发挥作用。TNF－α为斑块不稳定的重要因素。心肌细胞内TNF－α过度表达引起炎症反应使心肌细胞收缩力下降、心肌肥大及心肌细胞纤维化，最终导致心功能不全［4］。本研究显示，与基线相比，单用大剂量阿托伐他汀患者的TNF－α在12周后有明显下降，联合治疗组患者的TNF－α也有下降趋势。说明较大剂量他汀治疗能降低TNF－α水平。

本研究显示大剂量他汀组治疗可以显著降低MMP－9水平，这样可以使患者动脉粥样硬化斑块处的降解酶明显减少，易损斑块处的纤维帽不易于变薄，有助于维持患者粥样斑块的稳定性。Tziakas等［5］发现对急性冠脉综合征患者予以短期阿托伐他汀（20mg／d，30d）治疗后患者血清 MMP－9和 MMP－9／MMP－1比值显著降低。

小剂量他汀联合依折麦布治疗同大剂量他汀的降脂作用相当，但就目前的研究结果来看，小剂量他汀联合依折麦布可能并无大剂量他汀所带来的非调脂作用，如他汀对血管内皮功能的改善作用，他汀对炎症因子的抑制作用等。两种调脂策略能否有相同的临床获益有待循证医学进一步的验证。

［1］ Williams JK，Sukhova GK，Herrington DM，et al．Pravastatin has cholesterol－lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys［J］．J Am Coll Cardiol，1998，31（3）：6841－6850．

［2］ Waters DD，LaRosa JC，Barter P，et al．Effects of high dose atorvastatin on cerebrovascular events in patients with stable coronary disease in the TNT （treating to new targets）study［J］．J Am Coll Cardiol，2006，48（9）：1793－1799．

［3］ Piorkowski M，Fischer S，Stellbaum C，et al．Treatment with ezetimibe plus lowdose atorvastatin compared with higher－dose atorvastatin alone：Is sufficient cholesterol－lowering enough to inhibit platelets［J］．J Am Coll Cardiol，2007，49（10）：1035－1042．

［4］ 刘娟，董波，景世宁．扩张型心肌病TNF、IL－1和SIL－2R的检测及其意义［J］．河南诊断与治疗杂志，2002，16（6）：423－424．

［5］ Tziakas DN，Chalikias GK，Parissis JT，et al．Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes，The effects of shortcrm atorvastatin administration［J］．Int J Cardiol，2004，94：269－277．