急性白血病老年患者血清降钙素原IL-12和IL-18的表达及意义

杨海平 胡 萌 王 娜 朱冰柯 张艳芝 (河南科技大学第一附属医院血液内科，河南 洛阳 471003)

白血病老年患者由于化疗粒细胞缺乏、免疫功能低下，常引起发热。但是常缺乏发热的症状体征和病原学证据，给临床抗感染治疗带来一定难度，超广谱抗生素应用可能造成医疗资源的浪费和机会性感染，因此寻找一个敏感性和特异性较高的标志物来判断感染的严重程度，指导抗生素选择尤为重要。降钙素原(PCT)是无激素活性的降钙素前肽物质，白细胞介素(IL)-12和IL-18是重要的促炎物质〔1，2〕。本研究通过检测急性白血病老年患者血清中PCT、IL-12和IL-18的水平，探讨其在发热中的表达及意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2009年1月1日至2012年6月30日在郑州大学附属肿瘤医院血液科和河南科技大学第一附属医院血液科收治的急性白血病老年患者89例为观察组，急性淋巴细胞白血病40例，急性髓系白血病49例，男45例，女44例，中位年龄67岁。选取50例体检证实健康老年人血清标本60例作为对照组，其中男30例，女30例，中位年龄66岁。

1.2 治疗方法 观察组给予诱导缓解化疗和巩固强化治疗，化疗方案包括 DA、TAE、MEA、HyperCVAD、大剂量阿糖胞苷、CAM等。化疗后隔日检测血常规，当外周血白细胞＜1.0×109/L后入住层流病房，体温超过38℃采集外周血样行血培养，给予广谱抗生素治疗和粒细胞集落刺激因子应用，3 d后再次采集标本检测上述指标，分析临床症状、体征、相关检测结果。将所有患者分为3组:粒细胞缺乏发热组;粒细胞缺乏无发热组;无粒细胞缺乏无发热组。

1.3 标本留取、保存和检测 患者在确诊后按无菌要求留取4 ml静脉血，室温下自然静置1 h后离心15 min，分离血清1.5～2.0 ml置入微量离心管中，-20℃保存，用于蛋白检测。PCT检测采用微量双夹心免疫发光法(德国Diagnostica公司)定量检测，IL-12和IL-18的检测应用酶联免疫吸附法。

1.4 统计学方法 使用SAS6.12软件，采用t检验和方差分析，并进行相关性分析。

2 结果

2.1 两组血清中PCT、IL-12和IL-18表达量比较 观察组血清中PCT、IL-12和IL-18的表达明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

2.2 观察组不同临床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表达量比较 无粒细胞缺乏无发热组、粒细胞缺乏无发热组、粒细胞缺乏发热组患者血清中PCT、IL-12和IL-18的表达依次升高(P＜0.05)。见表2。

表1 两组血清中PCT、IL-12和IL-18的表达(ng/ml，±s)

表1 两组血清中PCT、IL-12和IL-18的表达(ng/ml，±s)

组别 n PCT t值 P值 IL-12 t值 P值 IL-18 t值 P值观察组 89 5.25±1.32 13.83 ＜0.000 1 76.59±8.79 9.78 0.014 1 120.25±35.18 15.97 ＜0.000 1对照组50 0.67±0.13 39.87±8.81 46.61±13.38

表2 观察组不同临床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表达量的比较(±s)

表2 观察组不同临床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表达量的比较(±s)

组别 n PCT F值 P值 IL-12 F值 P值 IL-18 F值 P值12 0 142.73±33.45 11.43 0.000 1粒细胞缺乏无发热组 35 5.22±1.25 77.22±20.21 121.22±24.53无粒细胞缺乏无发热组粒细胞缺乏发热组 24 6.87±1.23 7.78 0.024 8 98.27±13.35 9.50 0.0 30 4.08±1.36 57.76±11.33 87.57±14.35

2.3 观察组血清中PCT、IL-12和IL-18表达关系 观察组患者血清中 PCT和 IL-12(r=0.44，P＜0.05)、PCT和 IL-18(r=0.46，P＜0.05)、IL-12和 IL-18(r=0.40，P＜0.05)的表达均呈正相关。

3 讨论

白血病患者发热是因为肿瘤本身还是感染致发热是一个挑战性的问题，但找出其潜在发热原因是极其关键的，因为后续治疗是完全不同的甚至是相互排斥的。老年患者常伴有退行性病变，且免疫力差，对老年人发热原因的鉴别更为重要。近来有研究显示PCT对鉴别可能有一定价值〔3〕。PCT是一种多肽成分，在体内经内切酶作用转变为降钙素而发挥多种生物学功能，含116个氨基酸的糖蛋白，在全身多个组织亦有生成，在粒细胞及外周血单个核细胞中均可表达〔3〕。PCT的半衰期为20～24 h，在体内稳定性好。在正常及健康的个体中，PCT经一系列的酶催化作用最后水解形成CT，故其血清PCT的浓度极低〔4〕。内毒素是诱导PCT产生的主要原因。PCT升高，经治疗后PCT浓度快速下降至正常范围的患者，其临床症状明显改善;PCT浓度下降不迅速或仍在病理水平的患者，病情危急。在局部、病毒感染、慢性非特异性炎症等患者的血清PCT浓度不增加或轻微增加，决定了PCT的高度特异性。PCT浓度和疾病严重程度呈正相关，并随着病情的发展而变化，因而PCT又可作为判断病情与预后以及疗效观察的可靠指标。

IL-12和IL-18是重要的促炎介质，可由单核巨噬系统的细胞产生，对机体的免疫系统的调节和炎性因子的瀑布效应有重要的启动作用〔5，6〕。

本实验提示白血病患者PCT、IL-12和IL-18的过表达对疾病进展有促进作用。而且PCT、IL-12和IL-18的表达对判断病变的进展有重要作用。三者可能具有协同作用，也提示三者可能是免疫介导和炎性通路中的不同蛋白。PCT是在病变中升高的最早的蛋白之一，其高表达后可以促进炎症细胞的活化，如多核白细胞的聚集和激活，释放炎症介质，增强嗜中性粒细胞及单核细胞的黏附作用，诱导IL-12和IL-18等其他细胞因子的产生。白血病患者PCT、IL-12和IL-18是较早并可靠地预示急性白血病患者发热原因和感染的严重程度的指标〔7〕，PCT、IL-12和IL-18的升高程度与感染程度有良好的相关性，能有效地鉴别白血病患者的发热病因，提高了临床诊断的准确性，指导抗感染治疗，因此可作为临床上的检测常规，在预测疾病的预后、指导治疗及抗生素的选择方面是一个有前途的指标。PCT、IL-12和IL-18作为一种新的、具有创新意义的指标，不同于传统炎症指标(包括体温、白细胞和C反应蛋白等)，且检测迅速、便捷，对鉴别危重患者感染具有较高的敏感性和特异性。

1 陆益龙，巴 荣，朱 彦.急性白血病患者白细胞介素12及γ干扰素表达变化的研究〔J〕.临床内科杂志，2004;13(4):57-8.

2 张鲁勤，姜 岩，郭玉琳，等.白血病患者血浆白细胞介素18的水平及其临床意义〔J〕.中国实验血液学杂志，2003;19(5):106-7.

3 周 凡，王吉刚，刘彦琴，等.血清降钙素原在恶性血液病感染中的变化及临床意义〔J〕.中国误诊学杂志，2007;7(8):1709-10.

4 陈跃瑜，李 明，吴英松.降钙素原的临床诊断价值〔J〕.中国现代实用医学杂志，2006;5(6):36-8.

5 巩国亭，管洪在，郭小芳，等.急性淋巴细胞性白血病患者血清IL-12、IFN-γ及 LDH测定的临床意义〔J〕.山东医药，2007;47(4):5-6.

6 王俊祥，王金铠，吕鸿雁，等.急性髓系白血病患者血清IL-12、IFN-γ、VEGF检测的意义〔J〕.天津医药，2004;24(5):25-6.

7 李 杰，康丽花，邵明柏.慢性粒细胞白血病患者血清IL-18水平测定〔J〕.吉林医学，2007;30(1):60-2.