老年急性心肌梗死患者胰岛素抵抗与血管内皮损伤的相关性

徐 敏 魏芳晶 阴淑莹 张晓云 王翠艳

(内蒙古医科大学第一附属医院保健1区，内蒙古 呼和浩特 010050)

胰岛素抵抗(IR)是指机体葡萄糖摄取和处理能力降低，早期表现为高胰岛素血症。有研究认为IR不仅是2型糖尿病的发病基础，也是心血管病、高血压和动脉粥样硬化发生的根源〔1〕，对于心血管病微循环的损害尚在研究中。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是一种多功能细胞增殖调控因子，能够抑制线粒体应激介导的细胞凋亡影响心肌灌注水平〔2～4〕。血管性假性血友病因子(vWF)是反映内皮功能最好的内皮生物标志物，目前证实其在缺血、缺氧和缺血再灌注损伤等许多伴血管内皮损伤的病理过程中有重要意义〔5〕。本文就老年急性心肌梗死(AMI)患者IR与血管内皮损伤的关系进行探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集我院2011年1月至2012年12月首次住院AMI患者42例，年龄65～73岁，平均年龄69.4岁。女性35例，男性7例。入选标准为AMI诊断标准，排除既往长期口服抗血小板药物、他汀类药物患者;排除陈旧性心肌梗死、既往冠脉搭桥术、严重心功能不全、严重的瓣膜性心脏病及严重内分泌代谢疾病患者。

1.2 检测指标 IGF-1、vWF检验标本均于老年AMI患者明确诊断后即刻取外周静脉血。空腹血糖和空腹血清胰岛素检验标本均于禁食12 h后取清晨外周静脉血。血清IGF-1和血浆vWF试剂盒购自Rapidbio公司，采用EALISA法检测。空腹血糖和胰岛素浓度试剂盒购自Roche公司，用COBAS 6000的免疫生化分析仪上进行全自动分析。

1.3 胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)计算 根据国际通用的稳态模式评估法计算HOMA-IR:HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。按文献推荐将HOMA-IR＞3判定为IR〔6〕，将入选的病例分为IR组16例和非IR组26例。

图1 AMI患者血清IGF-1浓度与HOMA-IR呈负相关

1.4 统计方法 统计分析采用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用直线相关分析IGF-1，vWF浓度与HOMA-IR相关性。

2 结果

2.1 血清IGF-1浓度与HOMA-IR的关系 见图1。42例老年AMI患者中，随着HOMA-IR的增高，血清IGF-1浓度降低，呈负相关，相关系数为－0.601，P＜0.05。

2.2 血浆vWF浓度与HOMA-IR的关系 见图2。42例老年AMI患者中，随着HOMA-IR的增高，血浆vWF浓度降低，呈正相关，相关系数为0.473，P＜0.05。

图2 AMI患者血浆vWF浓度与HOMA-IR呈正相关

3 讨论

机体组织对胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损时，胰岛素敏感性下降，机体为了维持正常血糖水平，代偿性分泌过度的胰岛素，产生高胰岛素血症。高胰岛素血症可引起慢性炎性反应，损伤血管内皮细胞功能，导致内皮细胞增生变性，冠状动脉狭窄，微血栓形成，毛细血管形成和迁移的能力减弱，影响冠状动脉微循环〔7，8〕。AMI作为老年人群中常见的临床急症，伴有严重的冠状动脉微循环障碍和血管内皮细胞的损伤。近年的流行病学调查显示，糖尿病患者高血压、心肌梗死及心力衰竭的发生率显著高于非糖尿病患者，而伴有IR的糖尿病患者发生心血管事件的几率更高，这表明IR与AMI有密切的关系。国内外研究均显示AMI和IR密切相关，且随着病情加重，IR更加明显〔9～11〕。IR严重的患者冠状动脉粥样硬化病变和心肌缺血性病变均较重，冠状动脉多支血管病变发生率高，心功能差，预后不佳，从而提示IR可能在冠心病的发生中起重要作用。还有研究发现IR患者存在脂质代谢及纤溶机制异常，这可能是发生急性缺血性事件的重要因素〔12〕。

IGF-1能调节心脏的生理和病理状况，具有舒张血管、降低血管阻力、增加心脏血流量的作用。IGF-1的舒张血管作用使其在心血管疾病治疗中也占有一席之地，特别是在治疗心肌梗死所致的心力衰竭中有明显疗效，并且可预防心肌缺血再灌注损伤。有研究表明冠心病患者血清IGF-1浓度较正常人明显下降。实验证明，IGF-1参与了平滑肌细胞(VSMC)及内皮细胞(EC)的增殖和迁移的调节，对血管内皮结构及功能起修复和保护作用〔13〕。内皮功能是灵敏、实用的早期反映血管潜在损害的指标。内皮的损伤被认为是动脉粥样硬化形成的起始因素，它出现在动脉粥样硬化之前，甚至早于脂质条纹病变，内皮功能障碍可用于预警不良心血管事件〔14〕。而vWF是反映内皮功能最好的生物标志物，血管内皮损伤越重，vWF释放越多，暴露胶原增多，血小板聚集加速，内皮素进一步释放。目前证实通过vWF和其他促凝因子、黏附分子的分泌，可能导致血栓形成前状态。依据vWF在缺血、缺氧和缺血再灌注损伤等许多伴血管内皮损伤的病理过程中具有的重要意义，可将其用于预测缺血性心脏病的危险性，16〕。本研究发现老年AMI患者中IGF-1血清浓度随着胰岛素抵抗加重而逐渐降低。这一结果提示，AMI胰岛素抵抗的老年患者血管内皮保护和修复的能力较差。而本研究中另一指标vWF的血浆浓度则随胰岛素抵抗加重而升高，提示老年AMI患者内皮细胞损伤严重。许多老年人心肌梗死症状不典型，并发症多，临床极易误诊。若老年患者延误早期溶栓及急诊经皮冠状动脉介入治疗，将严重影响疗效及预后。本文的结果可以为今后的临床诊治提供一种判断方法，老年人若出现IGF-1血清浓度降低或vWF的血浆浓度升高提示其体内的血管内皮可能发生损伤，需要预防出现不良心血管事件。

综上所述，在伴有IR的老年AMI患者中，内皮保护和修复功能下降，而内皮的损伤严重，基于这两方面原因，可能造成伴有IR的老年AMI患者预后较差，与此相关的分子机制尚在进一步研究之中。近期有多项研究称IR可增加循环水平的炎症介质，过度激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)〔17〕，增加了氧化应激和代谢信号在心脏的特异性表达。由此引发的线粒体应激和内质网应激在内皮细胞障碍中扮演一个重要角色，所以尝试今后的治疗中把抑制线粒体功能障碍和氧化应激作为新的冠心病治疗策略〔18～20〕，具体方法有待进一步研究。

1 Stern MP.Diabetes and cardiovascular disease.The“commonsoil”hypothesis〔J〕.Diabetes，1995;44(6):369-74.

2 Kenchappa P，Yadav A，Singh G，et al.Rescue of TNF alpha-inhibited neuronal cells by IGF-1 involves Akt and c-Jun N-terminal kinases〔J〕.J Neurosci Res，2004;76(4):466-74.

3 Cantley LC.The phosphoinositide 3-kinase pathway〔J〕.Science，2002;296(5573):1655-7.

4 Akanji AO，Suresh CG，Al-Radwan R，et al.Insulin-like growth factor(IGF)-I，IGF-II and IGF-binding protein(IGFBP)-3 levels in Arab subjects with coronary heart disease〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，2007;67(5):553-9.

5 Cooney MT，Dudina AL.von Willebrand Factor in CHD and stroke:relationships and therapeutic implication〔J〕.Curr Treat Options Cardiovasc Med，2007;9(3):180-90.

6 蒲 素，余叶蓉，王 椿，等.HOMA-IR、IAI与正常血糖高胰岛素钳夹试验相关性分析〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2008;24(2):16-8.

7 Rask-Madsen C，Kahn CR.Tissue-specific insulin signaling，metabolic syndrome，and cardiovascular disease〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012;32(9):2052-9.

8 Lastra G，Dhuper S，Johnson MS，et al.Salt，aldosterone，and insulin resistance:impact on the cardiovascular system 〔J〕.Nat Rev Cardiol，2010;7(10):577-84.

9 彭朝权，陈 璘，刘金来，等.急性冠脉综合征与胰岛素抵抗的关系探讨〔J〕.中国现代医学杂志，2005;15(6):878-82.

10 Ramachandran A，Chamukuttan S，Immaneni S，et al.High incidence of glucose intolerance in Asian Indian subjects with acute coronary syndrome〔J〕.Diabetes Care，2005;28(10):2492-6.

11 Kato M，Dote K，Sasaki S，et al.Impact of metabolic syndrome on coronary plaque vulnerability in Japanese women with acute coronary syndrome〔J〕.Circ J，2008;72(6):940-5.

12 胡兆霆，杨钧国，何 勇，等.冠心病患者胰岛素抵抗与血脂、载脂蛋白异常的关系〔J〕.临床心血管病杂志，2000;16(9):387-80.

13 Gupta AK，Ravussin E，Johannsen DL，et al.Endothelial dysfunction:an early cardiovascular risk marker in asymptomatic obese individuals with prediabetes〔J〕.Br J Med Med Res，2012;2(3):413-23.

14 Torella D，Gasparri C，Ellison GM，et al.Differential regulation of vascular smooth muscle and endothelial cell proliferation in vitro and in vivo by cAMP/PKA-activated p85 alpha PI3K〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009;297(6):H2015-25.

15 Mendolicchio GL，Ruggeri ZM.New perspectives on von Willebrand factor functions in hemostasis and thrombosis〔J〕.Semin Hematol，2005;42(1):5-14.

16 Haberichter SL.Shi Q，Montgomery RR.Regulated release of vWF and FⅧ and the biologic implications〔J〕.Pediatr Blood Cancer，2006;46(5):547-53.

17 Hayashi T，Takai S，Yamashita C.Impact of the renin-angiotensin-aldosterone-system on cardiovascular and renal complications in diabetes mellitus〔J〕.Curr Vasc Pharmacol，2010;8(2):189-97.

18 Aroor AR，Mandavia CH，Sowers JR.Insulin resistance and heart failure:molecular mechanisms〔J〕.Heart Fail Clin，2012;8(4):609-17.

19 Gray S，Kim JK.New insights into insulin resistance in the diabetic heart〔J〕.Trends Endocrinol Metab，2011;22(10):394-403.

20 Zhang X，Chen C.A new insight of mechanisms，diagnosis and treatment of diabetic cardiomyopathy〔J〕.Endocrine，2012;41(3):398-409.