脑苷肌肽佐治新生儿缺氧缺血性脑病的Meta分析

2013-09-14贵仁伍

中国药业 2013年14期

赵润，贵仁伍，任静

(四川省绵阳市妇幼保健院，四川绵阳 621000)

新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxie－ischemic encephalopathy，HIE)是围产期常见疾病，是导致新生儿死亡及神经系统功能障碍的主要原因之一。围产期窒息是导致患儿脑缺氧缺血性损害的主要原因。HIE临床常表现为意识障碍、惊厥、肌张力障碍、原始反射异常等，致死率和致残率极高，若得不到及时救治，将给家庭和社会带来沉重负担。目前，HIE治疗主要集中在控制惊厥、降低颅内压、改善脑细胞功能等维持、对症治疗方面。脑苷肌肽是以多种神经节苷脂、小分子多肽、氨基酸为主要成分的复方脑细胞激活剂。王琼等[1]的研究表明，在基础治疗上加用单唾液酸四己糖神经节苷脂能提高HIE患儿治疗的有效率。但目前尚未见系统研究评价脑苷肌肽对HIE的疗效和安全性。因此，笔者拟全面搜集基础治疗联合脑苷肌肽治疗HIE的随机对照试验(RCT)，并进行系统评价及Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

试验类型:纳入随机对照试验。患者类型:纳入确诊的HIE患儿，诊断符合中华医学会儿科学分会制订的新生儿HIE的诊断标准[2];排除宫内发育迟缓、宫内感染、先天畸形、先天性心脏病、代谢性疾病等患儿。干预方式:两组均给予基础治疗，包括吸氧、镇静、降颅压等支持、对症治疗。治疗组在此基础上加用脑苷肌肽。结局指标:显效率(治疗7 d内患儿意识、惊厥、原始反射、呼吸等症状与体征恢复正常);新生儿行为神经评分(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA);症状与体征恢复时间(意识障碍、惊厥停止、前囟张力、原始反射、肌张力);药品不良反应。

1.2 文献检索与数据提取

计算机检索 Ovid MEDLINE，EMBase.com，the Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数字化期刊全文数据库，手工检索纳入文献的参考文献。检索词包括新生儿缺氧缺血性脑病、脑苷肌肽、凯洛欣、血舒通，hypoxie ischemic encephalopathy，brain hypoxia － ischemias，brain ischemia hypoxia，HIE，cattle encephalon glycoside and ignotin等。各数据库检索时间都从建立数据库开始，截至2012年3月。文献筛选时首先从文章标题、摘要判断，排除明显不符合纳入标准的文章，尚不能确定的获取全文后进一步核实。提取的文献信息包括研究基本信息(文献标题、作者、发表时间)、研究对象(样本量、性别比例)、干预方式(给药剂量、频率、疗程)、方法学质量信息(随机序列、分配隐藏、盲法、退出/失访)、结果指标及数据等。由2名研究人员独立筛选文献与提取数据，再核对结果，若意见不统一则重新核实解决。

1.3 质量评价与统计学方法

质量评价采用改良Jadad量表[3]进行:随机序列产生恰当赋予2分，不清楚为1分，不恰当为0分;分配隐藏恰当赋予2分，不清楚为1分，不恰当为0分;盲法实施恰当赋予2分，不清楚为1分，不恰当为0分;退出与失访描述了赋予1分，未描述为0分。总分共7分，1～3分表示文献质量较低，产生偏倚风险高;4～7分表示文献质量较高，产生偏倚风险低。同质性研究采用RevMan 5.1软件进行效应量合并分析。首先采用卡方检验分析统计学异质性，若无统计学异质性(P＞0.10[4])则采用固定效应模型分析，反之采用随机效应模型分析。分类变量采用风险比(RR)及95%可信区间(CI)分析;连续变量采用均数差(MD)及95%CI分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

根据检索标准实施检索，对命中研究进行筛选，最后共纳入11个符合纳入标准的RCT[5－15]。共纳入受试者771例，其中试验组394例，对照组377例(见表1)。所有纳入研究的试验组和对照组均给予常规基础治疗，试验组均给予每日1次脑苷肌肽2 mL静脉滴注，疗程7～15 d。

2.2 纳入研究质量评价

各纳入RCT均报道试验组与对照组基线一致，进行Jadad评分，所有RCT均为3分，质量偏低。纳入研究都只描述为“随机”分组，没有对随机序列产生方法进行描述;分配隐藏方法不详;均未实施盲法;在随访期内均无患儿退出或失访。

2.3 结局指标分析

显效率:有 9 个 RCT[5－6，8，11，13－15]报道。采用固定效应模型分析(图1)，试验组与对照组显效率差异有统计学意义[RR=1.81，95%CI(1.53，2.14)，P＜0.000 01]。

NBNA:有 5 个 RCT[5，7，11，14－15]报道。采用随机效应模型分析(图2)，结果显示两组NBNA得分差异有统计学意义[MD=4.30，95%CI(2.24，6.35)，P＜0.000 1]。

表1 纳入随机对照试验的基本信息

症状与体征恢复时间:对报道了意识障碍、惊厥停止、前囟张力、原始反射、肌张力恢复时间的研究进行Meta分析，结果显示试验组和对照组以上5个指标恢复时间差异均有统计学意义。见图3。

药品不良反应:3个RCT[10－11，15]报道了随访期间未观察到药品不良反应发生，其余研究均未报到。

3 讨论

本研究结果显示，在吸氧、镇静、降颅压等基础治疗基础上加用脑苷肌肽，能增加HIE患儿治疗的显效率，增加新生儿行为神经评分，缩短临床症状恢复时间，且不会增加药品不良反应。

脑苷肌肽含有多种神经节苷脂、小分子多肽以及氨基酸，极易透过血脑屏障;其中神经节苷脂为单唾液酸四己糖，具有保护神经细胞膜、促进神经细胞分化发育、降低脑缺血－再灌注损伤的作用。王琼等[1]研究了单唾液酸四己糖神经节苷脂对HIE患儿治疗有效率的影响，但仅报道了有效率一项指标，在方法学上尚有不足。哈力等[16]比较研究了脑苷肌肽与单唾液酸四己糖神经节苷脂对HIE患儿的疗效与经济学，结果显示前者更佳。本研究中进一步评价了单唾液酸四己糖神经节苷脂与小分子多肽及氨基酸的复方制剂(脑苷肌肽)对HIE患儿的影响，全面搜集同质性研究，并对多个主要结局指标进行分析，结果再次证实脑苷肌肽对促进HIE患儿恢复有显著疗效。

图1 显效率的Meta分析森林图

图2 NBNA的Meta分析森林图

图3 症状与体征恢复时间的Meta分析森林图

在安全性方面，王琼等[1]报道未发现药品不良反应，本研究中纳入的RCT也未见报道。但仍应警惕脑苷肌肽可能导致的过敏反应、药物热等不良反应[17]。

本研究纳入的RCT都为国内报道，在方法学设计及报道上存在一些不足，应遵循随机对照试验设计原则，详细报道实施方法，并设置盲法，尽可能减小偏倚风险，增强临床研究的质量。

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