早期创伤后应激障碍的执行功能与额叶损害☆

金圭星王学义王岚任庆云赵晓川安翠霞

创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder，PTSD)患者存在广泛的执行控制缺陷[1-2]，严重影响患者的预后及社会功能的恢复。目前关于PTSD执行功能障碍与核心症状之间的关系尚无定论，有学者认为PTSD认知功能障碍与临床症状密切相关[3]，Eckart等[4]研究了20例中年男性慢性PTSD患者，结果表明右侧顶叶、额叶左侧喙部、双侧眶额叶及扣带回体积缩小，这些区域与情景记忆和执行情况缺陷相关；但也有人认为PTSD患者遭受创伤前就存在执行功能损害[5]，与临床症状并无相关。对此，为排除重复精神创伤或PTSD并发症对结果的影响，本研究选择病程小于1年的首发PTSD患者为研究对象，评估PTSD患者在艾司西酞普兰治疗前后执行功能与临床症状的变化，及脑结构影像学的改变，以明确PTSD执行功能损害的特征及可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自2009年1月至2010年6月在河北医科大学第一医院精神卫生研究所就诊的PTSD患者。入组标准：①符合美国《精神障碍诊断与统计手册第四版修订版》(diagnostic and statistic manual of mental disorders，fourth edition，text revision，DSM-IV-TR)中 PTSD诊断标准，且PTSD17项筛查问卷(PTSD Checklist Civilian Version，PCL-C)≥44分，以及临床使用的PTSD诊断量表(Clinician Administered PTSD Scale，CAPS)＞60分；②年龄18～45岁；③首次发病，病程小于1年；④未服用过任何抗精神病药、抗躁狂药、抗抑郁药及苯二氮 类药物；⑤小学及以上文化程度，韦氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale Revised，WAIS-R)＞80分；⑥右利手。排除标准：①5min以上意识障碍史；②存在神经系统疾病史或心肝肾严重疾病史，以及内分泌疾病史；③患其他精神疾病，或有精神疾病家族史；④有严重的自杀观念或企图，行电休克治疗或无抽搐电休克治疗者；⑤有酒精、吗啡类及其他精神活性物质滥用史；⑥不能配合完成神经心理学及影像学检查，不符合磁共振检查条件。共收集PTSD患者12例，男3例，女9例，年龄18～45岁，平均(32.41±9.23)岁，受教育年限4～16年，平均(10.79±3.48)年，WAIS-R为86～124分，平均(102.83±13.33)分。

对照组为同期体检的健康志愿者，年龄、性别及受教育程度与PTSD组相匹配，无精神疾病，右利手。排除标准：①5min以上意识障碍史；②存在神经系统疾病史或心肝肾严重疾病史以及内分泌疾病史；③精神疾病家族史；④不符合磁共振检查条件。共16名，男6名，女10名，年龄18～45岁，平均(31.18±8.45)岁，受教育年限5～16年，平均(11.59±3.73)年 ，WAIS-R 为 94～126分，平 均(108.58±9.24)分。

PTSD组与对照组的年龄(t=1.24，P=0.30)、性别构成(χ2=2.02，P=0.37)、受教育年限(t=0.76，P=0.47)和智力评分(t=-1.23，P=0.23)差异均无统计学意义。本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会批准，受试者或其监护人签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 创伤性症状的评估与PTSD治疗 在入组时和治疗3个月末均采用CAPS评定PTSD组创伤性症状，由2名精神科主治医师测定(2名医师对8名患者测评一致性ICC＞0.80)。PTSD组应用草酸艾司西酞普兰片(10～20mg/d)治疗3个月，治疗期间不使用精神科其他药物。

1.2.2 执行功能的评估 采用威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)评定执行功能，此测验在电脑上完成，受试者按照电脑的指导语进行操作。用以下指标进行评价：总应答数(Response administered，Ra)、完成分类数(Categories completed，Cc)、正确应答数(Response correct，Rc)、错误应答数(Response errors，Re)、完成第一个分类所需应答数(Response number on first category，Rf)、持续应答数(Response preservative，Rp)及持续性错误数(Response preservative errors，Rpe)。PTSD组分别在入组时和治疗3个月末进行执行功能评估，对照组只进行一次WCST评估。

1.2.3 脑结构形态学评估 采用Signa Excite Twinspeed 1.5T磁共振成像机(美国通用电气公司)，8通道头颅线圈扫描全脑结构。常规三平面定位后，采用快速扰相梯度回波脉冲序列(fast spoiled gradient recall，FSPGR)，行3D T1WI矢壮位扫描，从左至右包含全脑。具体参数：重复时间为8.6ms，回波时间为3.8ms，翻转角为20°，层数为146层，层厚为1.4mm，无间隔连续扫描，视野为240mm×240mm，矩阵为256×256，激励次数1次。PTSD组入组时、治疗3个月末及对照组均进行核磁共振扫描。

采用基于体素的形态学分析(Voxel Based Morphometry，VBM)技术，用统计参数图5(Statistical Parametric Mapping 5，SPM5)软件包分析，VBM是集组织分割、偏差矫正和图像配准于一体的SPM工具箱。分割过程中采用隐性马尔可夫随机场模型提高组织分割的精确度，并将标准化过程产生的Jacobian参数对分割的灰质图像的体素进行调整，调整后的体素数值表示该体素所代表区域的绝对体积，标准化体素大小设定为1mm3，然后将调整后得到的灰质图像进行平滑，全宽半高值为12mm，平滑后的图像即可进行灰质体积比较。各组间脑灰质体积的差异分析为将PTSD组和对照组中每个被试者的脑图像分别变成该组同样总量的灰质或白质密度，以消除个体密度的差异，同时保留了特定区域性的灰质或白质密度差异。当每对体素的P＜0.01(未校正)且区域体积不小于30个体素时即认为差异有统计学意义。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 13.0进行统计分析。年龄、受教育程度和所有量表评分以(均数±标准差)表示。PTSD组治疗前后临床症状及执行功能评分比较用配对t检验，与对照组比较用独立样本t检验；临床症状与执行功能的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 创伤症状比较 经配对t检验，PTSD组治疗后CAPS(80.08±12.88)比治疗前 CAPS(16.17±12.14)评分低，二者间差异有统计学意义(t=11.81，P＜0.01)。

2.2 执行功能比较 经两独立样本t检验，PTSD组治疗前与对照组比较，Ra(t=5.40，P＜0.01)、Cc(t=-3.96，P＜0.01)、Re(t=5.74，P＜0.01)、Rp(t=2.74，P=0.01)及Rpe(t=5.12，P＜0.01)因子的差异有统计学意义，而 Rc(t=0.17，P=0.87)和 Rf(t=2.12，P=0.05)因子的差异无统计学意义。PTSD组治疗后与对照组比较，仅 Ra(t=2.20，P=0.04)、Re(t=3.19，P＜0.01)及Rpe(t=2.54，P=0.02)因子的差异有统计学意义，Cc(t=-0.21，P=0.84)、Rc(t=1.94，P=0.07)、Rf(t=1.84，P=0.08)及 Rp(t=1.82，P=0.08)因子差异均无统计学意义。见表1。

PTSD组治疗前后，WCST的7项因子经配对t检验，Ra(t=2.54，P=0.03)、Cc(t=-4.00，P＜0.01)、Re(t=3.61，P＜0.01)及 Rpe(t=2.54，P=0.03)因子差异有统计学意义，RC(t=-1.54，P=0.15)、Rf(t=0.62，P=0.55)及Rp(t=0.46，P=0.66)因子治疗前后差异均无统计学意义。见表1。

2.3 PTSD症状与执行功能相关性分析 经Pearson相关分析，PTSD组治疗前、治疗后的CAPS得分与执行功能(Ra、Cc、Rc、Re、Rf、Rp及Rpe)均无统计学相关性(P＞0.05)。见表2。

2.3 结构性MRI比较 VBM分析结果显示PTSD组治疗前额叶部分脑区灰质体积小于对照组[P＜0.01(uncorrected)]，见表3与图1A；PTSD组治疗后额叶部分脑区灰质体积小于对照组[P＜0.01(uncorrected)]，见表4与图1B；PTSD组治疗前额叶部分脑区灰质体积小于PTSD组治疗后[P＜0.01(un-

corrected)]，见表5与图1C。

表1 PTSD组治疗前后与对照组执行功能得分(x±s)

表2 PTSD组治疗前后执行功能与CAPS评分的相关分析(r)

表3 PTSD组治疗前与对照组灰质体积比较

3 讨论

执行功能是大脑额叶的主要功能之一，包括选择性注意、行为计划、抑制、转换和信息操纵等功能，是贯穿各个认知过程的基本能力[3]，与工作、学习、生活等社会功能密切相关。既往研究表明，PTSD患者在注意、记忆、反应启动、抑制能力、视觉扫描和认知灵活性等各个方面都存在缺陷，这可能与执行功能缺陷密切相关[1,6-7]。本研究结果证明PTSD患者治疗前、后执行功能成绩均低于对照组，与最近Swick等[8]研究结果一致；经艾司西酞普兰治疗3个月后，PTSD患者CAPS较治疗前明显降低，WSCT部分因子分也明显下降，可见艾司西酞普兰可以明显改善PTSD的症状及认知功能。相关分析发现PTSD的执行功能在治疗前、后均与症状严重程度不相关。提示PTSD患者临床治愈后执行功能损害仍然存在。这与既往研究有所不同，如Twamley等[9]检测了55例遭受家庭暴力的女性PTSD患者的执行功能，包括抑制、转换和抽象能力，结果发现仅各项任务的加工速度下降，且与症状严重程度相关。出现该不同结果，考虑可能是由于测试方法、遭受创伤类型、疾病严重程度不同或本研究样本量小造成。

图1 PTSD组治疗前、治疗后和对照组的灰质体积比较。彩色区域为灰质体积减少部位。A为PTSD组治疗前较对照组灰质体积减少；B为PTSD组治疗后较对照组灰质体积减少；C为PTSD组治疗前较治疗后灰质体积减少。

表4 PTSD组治疗后与对照组灰质体积比较

表5 PTSD组治疗前后灰质体积比较

本研究采用VBM分析方法对三组脑灰质体积进行比较，结果发现，PTSD患者治疗前额叶灰质体积与对照组相比存在明显的减小，与陈树林等[10](12例火灾事故所致的PTSD)和Aupperle等[11](37例遭受家庭暴力女性的PTSD)研究相类似，均证实PTSD患者存在前额叶外侧皮质、前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)及岛叶等脑区功能异常。既往研究证实额叶-纹状体环路(背外侧前额叶、ACC、眶额叶等)是与执行功能相关的主要脑结构，外侧额叶皮质参与调节反应抑制；ACC与注意和抑制加工等有关，其中腹侧ACC只与情绪相关的抑制反应有关，背侧ACC更多的与中性刺激相关的抑制反应有关；眶额叶皮质与动机评价、刺激-反应学习及工作记忆等有关[12]。前额叶体积减小会导致额叶-纹状体环路传导异常，进而引起注意、反应抑制、任务转换、工作记忆和行为灵活性等多方面执行功能障碍，上述多脑区可能参与了PTSD患者执行功能的加工处理过程。本研究样本量小，病程短，无合并症，应激源多样化可能是导致与其他研究结果不一致的原因。另外，本研究还发现，经过系统治疗后，PTSD患者额叶灰质体积仍比对照组减小。这可能是PTSD患者执行功能障碍持续存在、康复迟缓的原因之一。研究显示PTSD患者脑结构萎缩与应激状态引起体内HPA轴紊乱密切相关，糖皮质激素持续性过度升高会引起富含其受体的脑区如海马和前额叶等的神经元形态发生变化——萎缩或树突变短，神经元再生减少甚至死亡[13]。而艾司西酞普兰有营养神经，提高脑源性营养因子的作用，从而促进神经可塑性[14]，这可能是PTSD经艾司西酞普兰治疗后额叶灰质体积恢复的机制之一。此外，本研究样本量较小，应激源不统一，故在今后研究中需进一步扩大样本量，尽可能在相同应激源条件下比较不同程度PTSD患者的特定脑区，来进一步证明PTSD执行功能障碍的特点及机制，同时针对执行功能障碍的治疗将是今后研究的重点。

[1]Polak AR,Witteveen AB,Reitsma JB,et al.The role of executive function in posttraumatic stress disorder：a systematic review[J].J Affect Disord.2012,141(1)：11-21.

[2]Buodo G,Ghisi M,Novara C,et al.Assessment of cognitive functions in individuals with post-traumatic symptoms after work-related accidents[J].J Anxiety Disord,2011,25(1)：64-70.

[3]Dalgleish T,Williams JM,Golden AM,et al.Reduced specificity of autobiographical memory and depression：The role of executive control[J].J Exp Psychol Gen,2007,136(1)：23-42.

[4]Eckart C,Stoppel C,Kaufmann,et al.Structural alterations in lateral prefrontal,parietal and posterior midline regions of men with chronic posttraumatic stress disorder[J].J Psychiatry Neurosci,2011,36(3)：176-186.

[5]Parslow RA,Jorm AF.Pretrauma and posttrauma neurocognitive functioning and PTSD symptoms in a community sample of young adults[J].Am J Psychiatry,2007,164(3)：509-515.

[6]Lagarde G,Doyon J,Brunet A.Memory and executive dysfunctions associated with acute posttraumatic stress disorder[J].Psychiatry Res,2010,177(1-2)：144-149.

[7]金圭星,王学义,王岚,等.创伤后应激障碍的记忆损害与脑结构磁共振研究[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37(5)：269-272.

[8]Swick D,Honzel N,Larsen J,et al.Impaired response inhibition in veterans with post-traumatic stress disorder and mild traumatic brain injury[J].J Int Neuropsychol Soc,2012,18(5)：917-926.

[9]Twamley EW,Allard CB,Thorp SR,et al.Cognitive impairment and functioning in PTSD related to intimate partner violence[J].J Int Neuropsychol Soc,2009,15(6)：879-887.

[10]陈树林,刘军,李凌江,等.创伤后应激障碍患者脑结构的磁共振研究[J].中华精神科杂志,2006,39(1)：9-11.

[11]Aupperle RL,Allard CB,Grimes EM,et al.Dorsolateral prefrontal cortex activation during emotional anticipation and neuropsychological performance in posttraumatic stress disorder[J].Arch Gen Psychiatry,2012,69(4)：360-371.

[12]Aupperle RL,Melrose AJ,Stein MB,et al.Executive function and PTSD：disengaging from trauma[J].Neuropharmacology,2012,62(2)：686-694.

[13]孙雅文,王振,周滟,等.运用VBM方法检测创伤后应激障碍患者发病前脑灰质容积的改变[J].临床放射性杂志,2012,31(6)：764-768.

[14]李磊,张向荣,张志珺,等.艾司西酞普兰对慢性应激大鼠海马脑源性神经营养因子基因外显子表达及DNA甲基化的影响[J].中华精神科杂志,2012,45(4)：232-236.(收稿日期：2012-09-11)