恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床观察

2013-09-13钟军华

中国医药导报 2013年23期

李芳钟军华林丹马敏

1.海南医学院附属医院中医科，海南海口 570102；2.内蒙古医科大学附属医院，内蒙古呼和浩特 010050

肝硬化是诸多慢性肝病发展的趋势，肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积，是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症、坏死均可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化[1]。本研究比较恩替卡韦分散片单用与联合扶正化瘀胶囊两种方法对乙型肝炎肝纤维化的疗效，疗效明显，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选2010年3月～2012年7月海南医学院附属医院中医科门诊或住院慢性乙型肝炎患者共60例，诊断符合乙型肝炎防治指南[2]。男38例，女22例；年龄27～71岁，平均51岁。研究获得海南医学院附属医院中医科医学伦理委员会批准，所有入选者知情同意参加研究，病例随机分为两组，各30例，两组患者在年龄、性别、病情及病程等方面均具有可比性（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

A组：只给予恩替卡韦0.5 mg，1次/d口服。B组：在恩替卡韦基础上联合扶正化瘀胶囊（发酵虫草菌丝、桃仁、丹参、七叶胆等组成）5粒/次，3次/d口服。疗程均为24周。两组病例在护肝治疗上无差异。

1.3 观察方法

两组患者均于治疗前，治疗后24周检查以下项目：①治疗前后HBV-DNA水平、HBV-DNA阴转率（血清HBVDNA＜1 000拷贝/mL）；②血清肝纤维化指标：透明质酸（HA）、层黏连蛋Ⅰ～Ⅰ（LN）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 18.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

疗程结束时，两组患者血清HBV-DNA水平均明显下降，治疗后两组患者血清HBV-DNA阴转率无明显异常，血清学肝纤维化指标都得到了一定程度的改善，联合治疗组患者24周后肝纤维化指标下降幅度明显高于对照（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后指标比较（ng/L，±s）

A组治疗前治疗后B组治疗前治疗后χ2/t值P值27（90）28（93）1.438 0.236组别 HBV-DNA阴转率[n（%）]253.8±50.2 136.8±41.2 248.8±47.2 101.4±33.21 10.363 0.001透明质酸245.3±63.2 146.5±44.2 257.3±74.2 108.4±38.8 11.733 0.001 153.8±54.2 123.4±23.4 154.3±53.2 78.4±12.9 9.456 0.021Ⅲ型前胶原层粘连蛋白

3 讨论

肝硬化是一种常见的慢性肝病，肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种改变反复交错运行，结果肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变形、变硬而形成肝硬化[3]。肝硬化早期可无明显症状，后期则出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍。化学性肝毒物的反复作用可导致纤维瘢痕代替受损的肝细胞[4]。由于纤维蛋白的沉着，纤维瘢痕的连接可破坏肝脏的系统结构。当肝脏被纤维瘢痕分隔成小结节时，纤维化已发展成为肝硬化，最后导致肝功能衰竭。肝硬化具有不可逆性，通常是反复暴露毒物所引起[5-6]。例如，Geubel等（1991）报道因皮肤病接受高剂量维生素A（100 000 U/d）治疗，连续7年的患者当中就曾出现过肝硬化的患者。又如长期酗酒者，发生肝硬化的危险性显著高于非饮酒者[7]。肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。多种化学毒物都可引起肝脏纤维化与肝硬变，有许多已得到流行病学调查证明，如黄曲霉毒素、多氯联苯、乙醇、DDT、氯仿、二氯化乙烯、三硝基甲苯、氯乙烯、四氯乙烷、四氯化碳、溴苯等[8]。肝内因炎症而损伤的肝细胞坏死后被机体清除，缺损的部位如被增生的肝细胞修复，则肝纤维化程度轻甚至没有纤维化；如果纤维组织不断增生，侵入肝组织内，破坏正常肝组织的结构，形成许多由纤维组织包绕的结节，肝质地变硬，这就是肝硬化。可见肝纤维化是一种病理过程的概念，肝纤维化和肝硬化之间是一个由量变到质变的关系[9-10]。

肝纤维化是现代医学概念，中医学无此病名记载。该病以胁部胀痛、黄疸、胁下积块等为主要临床表现，具有中医瘀血或积痞块的特征，可归属于胁痛、黄疸、痞积、鼓胀、胁痛、徵瘕、积聚等病的范畴。中医古籍对此些病名描述颇多，《内经》论述最早，如《灵枢·五邪》言：“邪在肝，则两胁中痛。”《灵枢-论疾诊尺》曰：“身痛面色微黄，齿垢黄，爪甲上黄，黄疸也……不嗜食。”《灵枢》日： “卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《难经·五十五》则以积聚分脏腑，认为：“故积者，五脏所生，聚者，六腑所成也，积者，阴气也，其始发有常处，痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处。

刘平等[11-13]将扶正化瘀方全方及拆方扶正组，化瘀组、虫草组、丹参组及丹参加虫草组。制备各组含药血清，分离培养大鼠HSC，观察含药血清对培养HSC增殖活化、I型胶原蛋白及其mRNA表达的影响。复制二甲基亚硝胺（DMN）大鼠肝纤维化模型，以全方及拆方组治疗，观察模型大鼠肝脏羟脯氨酸（Hyp）含量与胶原沉积的变化-结果表明，各组含药血清均可抑制HSC的增殖和活化，其中化瘀药效果最明显；各组含药血清均可抑制HSCⅡ型胶原mRNA及其蛋白的生成，以扶正组效果最佳[14-16]。在DMN模型肝纤维化的治疗中，以全方组降低肝组织Hyp含量与胶原沉积最为明显，化瘀组与扶正药配伍后能进一步抑制胶原生成，全方具有较好的综合效果。扶正化瘀方有较好的抑制HSC增殖与胶原基因表达作用，是该方抗肝纤维化作用的重要机制，其中扶正药重在抑制HSC胶原生成，化瘀药长于抑制HSC活化、增殖，而全方具有综合效果[17-18]。扶正化瘀方还可抑制CCI：实验性肝纤维化的形成，并促进已形成肝纤维化的逆转。对稳定期肝纤维化，可显著提高肝组织胶原酶的活性，促进肝内胶原降解[19-20]。与对照组比较显示其抗肝纤维化作用具有较为明显的优势。北京友谊医院研究了复方861对慢性乙型肝炎的肝组织及体外培养的HSC增殖及凋亡的影响，阐明其抗肝纤维化作用机制[21-22]。方法为体外研究HSC系，采用MTT比色法测定HSC增殖，采用电镜、流式细胞仪和TUNEL法检测HSC凋亡。临床研究对象是慢性乙型肝炎患者。结果表明，复方861能显著抑制体外培养的HSC增殖，随着药物剂量的增加和时间的延长，HSC凋亡率明显增加，呈剂量和时间依赖[23-24]。TUNEL法检测用5 ms/mL复方861作用48 h后，HSC凋亡率为25.9%，对照组仅为9.2%，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。在慢性乙型肝炎患者中，HSC大量活化增生。复方861治疗6个月后，活化的HSC数量显著减少，可观察到HSC凋亡。不同浓度的复方861作用于体外培养的HSC，以RT-PCR方法可见随药物浓度的增加，TIMP-1 mRNA的表达被抑制，表明促进组织胶原酶活性也是此药抗肝纤维化机制之一[25-26]。综上所述，①血液瘀滞为肝纤维化的主要病机关键，治疗应以活血化瘀为主，重用丹参可获良效。②活血化瘀的中药配合益气健脾药，如丹参配黄民，较单独使用效果更佳。③对肝脾肿大者，应给予活血化瘀、软坚散结药物，如三棱、莪术、鳖甲、水蛭或穿山甲等，具有软肝缩脾之功效。④中医药抗肝纤维化。临床报道取得良好疗效，但仍须进行严格大样本、多中心、随机、双盲的临床研究，而具抗肝纤维化机制也有待于进一步深入研究。慢性肝病肝纤维化是一种常见病，其发生与发展经历了一个漫长而复杂的过程，在疾病发展的不同阶段，还存在肝郁气滞、肝脾不和、脾胃虚弱、肝，肾阴虚、肝胆湿热等表现，故临床上在注重活血化瘀的同时，还须注意辨证治疗。

本研究表明恩替卡韦联合扶正化瘀胶囊更能显著提高抗肝纤维化疗效。

[1]余会元，邬祥惠，张觉民，等.苦参素注射液治疗慢性乙型肝炎的疗效观察[J].宁渡医学，2000，12（9）：409-410.

[2]中华医学会肝病学分会，慢性乙型肝炎防治指南.中华医学会感染病学分会[J].中华肝脏病杂志，2011，19（1）：13-24.

[3]陈莲香，舒建昌.PDGF与肝纤维化关系的研究新进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2011，20（1）：95-98

[4]胡义扬.中医药抗肝纤维化的研究[J].实用临床医药杂志，2005，9（1）：18-22.

[5]陆雄，刘平，刘成海，等.扶正化瘀方促进-EO基亚硝胺肝纤维化大鼠肝窦毛细血管化逆转的实验研究[J].中医杂志，2003，44（2）：136-139.

[6]刘成海，王晓玲，刘平，等.扶正化瘀药物血清对肝星状细胞I型胶原及转化生长因子B1表达的影响[J].中国中西医结合杂志，1999，19（7）：412-414.

[7]赵长青，吴艺青，徐列明.扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的临床疗效和作用机制[J].中西医结合学报，2006，4（5）：467-472.

[8]孙博.扶正化瘀胶囊与安络化纤丸抗肝纤维化治疗的疗效比较.中国老年学杂志，2011，31（8）：1433-1434.

[9]刘君，陈娜.肝纤维化血清学指标的临床意义[J].检验医学与临床，2012，18（3）：98-100.

[10]刘志和.参黄水蛭散联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床观察[J].中医药通报，2012，38（1）：212-214.

[11]刘平.Fuzheng Huayu Capsule in the Treatment of Liver Fibrosis：Clinical Evidence and Mechanism of Action[J].Chinese Journal of Integrative Medicine，2012，17（5）：1780-1781.

[12]古伟明，吴宇金，陈富英，等.安络化纤丸联合五苓散治疗肝硬化门脉高压临床观察[J].中西医结合肝病杂志，2012，26（3）：102-103.

[13]戴五华.35例慢性肝炎肝纤维化的中医药治疗分析[J].中外医疗，2008，18（36）：310-311.

[14]郝明霞，郭新建，常占杰，等.肝康颗粒治疗慢性肝炎肝纤维化60例[J].陕西中医学院学报，2007，22（05）：241-242.

[15]裘志平.扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效观察[J].浙江中医杂志，2010，19（5）：231-232.

[16]舒卫宏.中医药治疗慢性肝炎肝纤维化35例[J].中国中医药现代远程教育，2011，22（1）：180-182.

[17]杨惠敏，赖平芳.活血化纤汤对慢性肝炎纤维化指标的影响[J].陕西中医学院学报，2006，（4）：156-157.

[18]戴永利，张健，李海英.安络化纤丸对慢性肝炎患者肝纤维化指标的影响[J].中国医药导报，2006，23（6）：203-204.

[19]秦莉，陈欣.扶正化瘀胶囊对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响[J].新中医，2008，28（11）：168-169.

[20]金鹤.扶正化瘀胶囊对慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗研究[J].医学信息：上旬刊，2011，31（6）：152-153.

[21]黄江荣，张德新，潘丰满，等.自拟调肝化瘀汤（丸）治疗肝炎后肝纤维化66例临床观察[J].长江大学学报：自科版-医学卷，2006，17（3）：190-192.

[22]朱孝雷.扶正化瘀胶囊抗肝纤维化的临床观察[J].中国实用医药，2011，22（2）：167-168.

[23]殷杰，冯灏，彭程，等.扶正化瘀胶囊联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察[J].中国临床研究，2011，25（2）：219-220.