引起月经异常的子宫内膜息肉雌孕激素受体表达的研究

姜 华

山东省淄博市妇幼保健院，山东淄博 255029

引起月经异常的子宫内膜息肉雌孕激素受体表达的研究

姜 华

山东省淄博市妇幼保健院，山东淄博 255029

目的 检测有月经异常的子宫内膜息肉患者子宫内膜息肉组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的表达，探讨子宫内膜息肉的发病机制及子宫内膜息肉引起月经异常的机制。 方法 选择在淄博市妇幼保健院妇科就诊的患者，有月经异常组55例，无月经异常组45例以及无子宫内膜息肉的对照组36例，采用免疫组织化学方法测定ER和PR在三组中的表达，并对三组患者的ER和PR进行比较。结果 三组患者ER均呈强阳性表达，差异无统计学意义（P＞0.05）。有月经异常组中PR呈弱阳性表达，无月经异常组中PR呈中等阳性表达，对照组中PR呈强阳性表达。三组患者间PR比较差异均有统计学意义（P＜0.05)。 结论PR在子宫内膜息肉上的低表达可能是息肉形成以及出现子宫内膜息肉出血的原因之一。

子宫内膜息肉；雌激素受体；孕激素受体

子宫内膜息肉是常见的子宫内膜病变之一，近年来其发病率逐渐上升。子宫内膜息肉也是异常子宫出血的常见原因[1]，发病原因尚不清楚，故难以根治且易于复发。临床上有的子宫内膜息肉患者出现月经量过多、经期延长和淋漓出血等月经改变症状，有的没有明显症状，只是在彩超检查或者宫腔镜检查时发现。本研究通过对有月经异常的子宫内膜息肉患者子宫内膜息肉组织中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）的测定，以探讨子宫内膜息肉的发病机制及子宫内膜息肉引起月经异常的机制。

1 资料与方法

1.1 资料与方法

选择2011年12月～2013年12月来淄博市妇幼保健院妇科就诊的患者。其中，月经量过多、经期延长和淋漓出血等月经改变，行宫腔镜检查发现子宫腔内赘生物并行诊刮术，经病理诊断为子宫内膜息肉的患者55例作为有月经异常组，年龄 23～42 岁，平均（31.62±3.82）岁。月经规律，无月经量过多、经期延长和淋漓出血等月经改变，彩超检查提示子宫内膜不均质增厚，宫腔异常回声，或者不孕症行宫腔镜检查时发现子宫腔内赘生物并行诊刮术，经病理诊断为子宫内膜息肉的患者45例作为无月经异常组，年龄 24～41 岁，平均（30.45±3.68）岁。 月经规律，无月经量过多、经期延长和淋漓出血等月经改变，因宫内环异位或子宫畸形等原因行宫腔镜检查无子宫内膜息肉并行刮宫的患者 36 例作为对照组，年龄 26～42 岁，平均（32.32±3.18）岁。

1.2 纳入及排除标准

①年龄23～42岁；②月经规律，周期21～35 d；③在刮宫取材前3个月内未服用调经中药及甾体类激素；④刮宫时间均为月经周期的第7～12 d；⑤排除多囊卵巢综合征、子宫肌瘤、子宫内膜异位症和子宫腺肌病等激素依赖性疾病。

1.3 方法

ER和PR表达的检测： 所有患者于月经周期的第7～12天进行，采用日本Olympus公司生产的电子宫腔镜，以2%甘露醇作为膨宫介质，对宫腔行全面探查，包括宫颈管、宫腔、宫角、输卵管开口等，明确子宫内膜息肉的数目、大小及发生部位。在宫腔镜直视下将子宫内膜息肉刮除或全面搔刮整个宫腔。将子宫内膜息肉组织送病理实验室并行免疫组化染色[2]，对其中ER、PR进行测定。子宫内膜息肉和子宫内膜组织，经刮宫取出后，立即用10%甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，石蜡切片厚 3～4 μm。

行HE染色证实为子宫内膜息肉或增殖期子宫内膜者，再采用免疫组织化学方法测定ER和PR的表达：脱蜡、系列脱水、加EDTA抗原修复液进行抗原修复，在3%的H2O2中浸泡，流水冲洗，蒸馏水冲洗，再用磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗。加ER或PR鼠抗人单克隆抗体（福州迈新生物技术有限公司）DAB显色，经苏木素复染后封片和镜检。

1.4 ER和PR免疫组织化学染色的评判标准

采用半定量分析，无细胞染色为阴性，有棕黄色细颗粒状物为阳性，按染色强度和阳性细胞数的数量进行综合评分：1%～25%的细胞染色为1分，＞25%且≤50%的细胞染色为2分，＞50%且≤75%的细胞染色为3分，＞75%且≤100%的细胞染色为4分。在40×物镜视野才能看到的细胞染色为弱染色，在4×或10×物镜视野能看到的细胞染色为强染色，介于强与弱之间的细胞染色为中等强度染色。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件对相关数据进行分析，计量资料采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床病症的比较

宫腔镜下肉眼观察：子宫内膜息肉为突出子宫内膜表面的有蒂、灰红色，柔软的赘生物，多发息肉位于宫腔内各个部位，单发息肉绝大部分位于宫底或双侧宫角部，加压膨宫时，息肉颤动，一般不脱落。部分息肉表面可见出血、坏死。

显微镜下观察：子宫内膜息肉由腺体及间质组成，表面为单层柱状上皮。部分腺体增生，排列紊乱，呈囊性扩张，部分腺体处在静止期，毛细血管增生，有纤维母细胞及炎性细胞。息肉内的腺体有的与宫腔内膜的腺体一样有周期性变化，其形态变化与周围正常子宫内膜相同，甚至可在月经期发生脱落。但有的与宫腔腺体呈不同步变化，即不出现周期改变。

2.2 三组患者ER和PR的表达

ER和PR在三组中均有表达。有月经异常组中ER在腺体和间质中呈强阳性表达，PR呈弱阳性表达。无月经异常组中ER在腺体和间质中呈强阳性表达，PR呈中等阳性表达，无月经异常组中PR表达呈阳性且比有月经异常组强（P＜0.05）。对照组中ER和PR在腺体和间质中呈强阳性表达，腺上皮和间质表达比较均一。三组患者间ER比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），三组患者间PR比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 1）。

表1 三组患者中腺体和间质中ER、PR表达的比较（分，±s）

表1 三组患者中腺体和间质中ER、PR表达的比较（分，±s）

与对照组比较，*P＞0.05，＃P＜0.05

组别 n ER PR有月经异常组无月经异常组对照组55 45 36 3.92±1.28*3.78±1.56*3.55±1.79 2.35±1.13＃3.06±1.57＃4.02±1.68

3 讨论

子宫内膜息肉是育龄期女性常见的疾病，患者多无明显临床症状，或表现为月经量过多、经期延长和淋漓出血等。传统观点认为，子宫内膜息肉是在各种炎性因子刺激下造成的组织炎性增生[3]，但多数学者则认为其与长期无孕激素拮抗状态下的单一雌激素持续作用有关[4]。子宫内膜处于炎性因子和甾体类激素相互作用、共同刺激的环境下，子宫内膜息肉较容易生成[5]。息肉表面发生溃疡和破损时，可出现不规则出血，一般表现为间歇性或持续性少量出血，如果息肉的血管丰富，则出血较多。为什么有的子宫内膜息肉患者出现不规则出血，而有的子宫内膜息肉患者不出现出血？这一直是困扰医学界的难题。本研究发现，子宫内膜雌孕激素受体在有月经改变和无月经改变的子宫内膜息肉中含量不同，提示雌孕激素受体在子宫内膜息肉发生及发展演变过程中起着重要的作用。

病理学观察提示，子宫内膜息肉由内膜腺体及其间质组成，可见细小的血管纹，质地娇软。由于子宫内膜息肉由内膜腺体及其间质组成，理论上子宫内膜息肉也受月经周期甾体类激素的影响发生周期性改变。本研究发现无论有无月经异常的子宫内膜息肉患者，ER在子宫内膜息肉的内膜腺体均呈阳性表达且与正常子宫内膜腺上皮的表达无差异。因此推测增生期内膜息肉在雌激素作用下局限性增生、增殖。在本研究中，PR在子宫内膜息肉组中表达明显弱于正常子宫内膜组织，因此推测由于子宫内膜息肉的间质和腺体内缺乏PR，增生期子宫内膜不能转化为分泌期。因此子宫内膜息肉持续受雌激素影响，不断增生，形成息肉样突起及上皮细胞的增生，因此PR在子宫内膜息肉上的低表达可能是息肉形成原因之一。

如同无排卵性功能失调性子宫出血的子宫内膜一样，子宫内膜息肉的间质和腺体内缺乏PR，增生期子宫内膜不能转化为分泌期，单一雌激素刺激且无孕酮对抗会发生雌激素突破出血，因此出现不规则的子宫内膜息肉出血[6]。本研究亦发现无月经改变组的子宫内膜息肉其PR值高于有月经异常组，因此，由于有一定的PR，使增生期子宫内膜对孕激素有一定的反应能力，从而发挥孕激素抑制息肉局部增生的作用，导致局部组织增生减弱，因此不会出现子宫内膜息肉突破性局部出血，但PR含量较正常子宫内膜明显少，子宫内膜息肉腺体仍可表现为轻度增生。据此推断，如果在一定影响因素影响下，无月经改变的子宫内膜息肉其腺体PR进一步降低，也会出现不规则的子宫内膜息肉出血。PR在子宫内膜息肉腺体中的含量决定是否出现子宫内膜息肉出血。PR在子宫内膜息肉上的低表达可能是出现子宫内膜息肉出血的原因之一。

是什么原因导致子宫内膜息肉患者腺体PR含量的改变？临床对有不规则阴道出血的患者行抗炎治疗后，阴道不规则流血症状消失，后经宫腔镜检查证实存在子宫内膜息肉。充分的抗炎治疗可以使子宫内膜息肉出血停止，但不会使子宫内膜息肉脱落，这说明炎性因子可能是引起子宫内膜息肉患者腺体PR含量改变的因素之一。肥大细胞是有效免疫细胞，在炎性疾病中发挥着重要的作用，其分泌一些细胞因子、蛋白酶及炎症介质（如肿瘤坏死因子、白介素-6、转化生长因子、血管内皮生长因子、金属基质蛋白酶等），AI-Jefout等[7]发现子宫内膜息肉中活化的肥大细胞数量明显高于正常子宫内膜组织中的数量。另有研究表明，

在内膜炎患者中子宫内膜组织的尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂和前列腺素F2α的分泌水平升高[8]，内膜炎患者的子宫内膜息肉高发，以及抗炎治疗可减少或者停止子宫内膜息肉出血，说明子宫内膜炎和子宫内膜息肉之间存在关联。有关子宫内膜炎和子宫内膜息肉之间的关联性，炎性因子和子宫内膜息肉腺体ER、PR的关联性还需要做进一步研究。本研究提示，子宫局部内膜的ER、PR异常表达参与了子宫内膜息肉的发生以及子宫内膜息肉出血的发生发展，但不能得出ER、PR的异常表达是导致息肉发生以及子宫内膜息肉出血的唯一原因的结论，息肉的发生及出血可能受到其他各类细胞因子的调控，需进一步深入研究。

[1]陈海霞，苏迎春，孙莹璞，等.不孕患者子宫内膜息肉的宫腔镜诊治临床分析[J].生殖与避孕，2011，31（2）：102-105，134.

[2]常秀峰，余裕炉，张建平，等.不孕合并子宫内膜息肉76例临床分析[J].中国优生与遗传杂志，2008，16（12）：109-111.

[3]陈丽玉，张其清，金利华，等.IUD与子宫内膜息肉相关性的研究[J].现代妇产科进展，2009，18（2）：132-135.

[4]胡庆伟，俞文菊.雌孕激素受体在子宫内膜息肉中的表达[J].浙江医学，2008，30（2）：120-122.

[5]王云丽.子宫内膜息肉病因学及易患因素研究进展[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2008，27（6）：370-374.

[6]黄冰清，冯缵冲.子宫内膜息肉的宫腔镜检查（附158例分析）[J].生殖与避孕，2004，24（2）：118.

[7]Al-Jefout M，Black K，Schulke L，et al.Novel finding of high density of activated mast cells in endometrial polyps[J].Fertil Steril，2009，92（3）：1104-1106.

[8]Brumsted JR，Chapitis J，Deaton JL，et al.Prostaglandin F2alpha synthesis and metabolism by luteal phase endometrium in vitro[J].Fertil Steril，1989，52（5）：769-773.

Study of estrogen and progesterone receptor expressions of endometrial polyp leading to irregular menstruation

JIANG Hua

Maternal and Child Health Hospital of Zibo City in Shandong Province,Zibo 255029,China

ObjectiveTo test the expressions of estrogen receptor(ER)and progestrone receptor(PR)in the tissues of endometrial polyp in patients with irregular menstruation due to endometrial polyp,and explore the mechanisms of pathogenesis of endometrial polyp and leading to menstrual irregularity by endometrial polyp.MethodsPatients come to see doctor in our hospital were selected and divided into three groups:irregular menstruation group(55 cases),regular menstruation group(45 cases),and control group without endometrial polyp(36 cases).The expressions of ER and PR among the three groups were tested by immunohistochemistry and they were compared among the three groups.ResultsThe ER among the three groups all displayed strong positive expressions with no statistical difference(P＞0.05).The PR in the irregular menstruation group was in a weak positive expression,in regular menstruation group was in a moderate positive expression,and in control group,it showed a strong positive expression.There were statistical differences in PR in paired comparisons of the three groups(P＜0.05).ConclusionThe low expression of PR in endometrial polyp may be one of the factors for polyp formation and whether hemorrhage of endometrial polyp occurs or not.

Endometrial polyp;Estrogen receptor;Progesterone receptor

R711.7

A

1674-4721（2013）08(c)-0034-03

山东省淄博市科技局基金项目（JH1305330062）

2013-07-12 本文编辑：袁 成）