寻找衰老的“总开关”

张文韬/编译

寂寞的乔治活了大约100岁，仅仅相当于加拉帕戈斯陆龟中年的年纪

●进化能使物种寿命获得数量级的增长。这会给人类的抗衰老研究带来什么启示呢？

“寂寞的乔治”是一只加拉帕戈斯陆龟，他之所以大名鼎鼎，是因为他是该亚种的最后一只龟。乔治于去年6月24日去世，大约存活了100年。能活到100岁的人可谓凤毛麟角，但对于巨型陆龟则不算什么，这种动物能活到大约180岁，真是印证了龟兔赛跑的故事，跑得慢且稳的乌龟赢得了最后的胜利。

对于人类来说，死神的脚步来得太仓促了，因此长寿的生物令人十分着迷。它们是怎样活得如此长久的？我们能和它们一样吗？

迄今为止，衰老机制研究大都使用小鼠、蛔虫或酵母为实验对象。科学家通过这些研究揭示了各种衰老相关基因和生物化学途径。

不过，这些物种之所以可以作为模式生物恰恰是因为它们寿命短暂。它们快速成熟、繁殖力强并很快死去——科学研究正需要这些特性。“这样（只研究短寿命的物种）可能会使我们忽略了长寿物种身上那一整套与长寿有关的关键因素，这些关键因素在短寿的动物身上是观测不到的。”巴肖普长寿与衰老研究中心临时主任史蒂文·奥斯塔德（Steven Austad）指出。该机构位于圣安东尼奥德州大学健康科学中心。

因此，研究人员正在其他动物身上寻找线索：有的物种拥有惊人的寿命绝对值，而有些物种则比相关物种活得长。

第一步是研究那些具有“可忽略的衰老”特性的动物，这个概念是由洛杉矶市南加州大学老年医学研究所主任迦勒·芬奇（Caleb Finch）提出的。这种例子包括在100岁时仍能正常产卵的深海石斑鱼；海龟和陆龟中的长寿亚种；某些寿命长达500年的蛤蜊和牡蛎。

长寿的动物都有一种共同特征：保护机制。牡蛎和蛤蜊依靠的是坚硬的外壳，而寿命达200年的北极露脊鲸，它们庞大的体型就是很好的保护——较大型的物种总比小型物种活得更长。“老鼠活40、50年是没有意义的，因为它们在生命第一年就可能被吃掉。”在美国安阿伯市密歇根大学研究哺乳动物老化生物学的理查德·米勒（Richard Miller）说。但是有时体型也不是什么严重的问题，蝙蝠遇到危险可以飞走，海胆浑身的刺可以恐吓敌人，而大象的强壮也使敌人望而却步。“自然界的长寿物种往往是那些有机会生活在危险系数较低的生态环境中的物种。”

这种“机会”不断出现。所以“每个门类中的每种动物都有长寿亚种和短寿亚种，”芬奇说，“在进化压力作用下，寿命可以向两个方向发展。”换句话说，进化可延长生物的寿命，同时保持相同的基本身体构造和遗传特征。

如何活得更长

纵览多种长寿物种可以发现，人类已经因为进化而延长了寿命。“人类真有几分异常。”纽约罗切斯特大学的生物学教授维拉·戈尔布诺娃 （Vera Gorbuno-va）表示。在灵长类动物中，人类有着最长的寿命，也是体型类似的动物（如鹿和美洲狮）寿命的4倍。

虽然如此，一些研究人员认为，仍然能从更长寿的物种身上获得有用见解。奥斯塔德是研究水螅的，淡水水螅在生物学上与水母密切相关。“到目前为止，可以说，这种东西没有年龄的概念。”奥斯塔德说。但是水螅只能通过无性繁殖——后代从母体的体壁出芽——实现永生。如果环境条件变得恶劣，这种变化可触发水螅开始生产精子或卵子，这种情况下它们的寿命只相当于果蝇。

目前尚不清楚，在非常缓慢或非常快速老化的过程中，水螅的基因组是如何进行调控的。但是，奥斯塔德指出，研究这种生物极大的好处是，水螅许多基因与人类相同，而在蠕虫和果蝇体内已经丢失。他表示，“这些基因是我们在传统的无脊椎模式动物中无法研究到的，研究这些基因可能会让我们了解到一些有关人体衰老的新的遗传途径。”

其他人推断长寿物种对人类的启示时有着更加谨慎的态度。因为许多物种与人类的亲缘关系较远，生活方式不同。例如行动迟缓，代谢率低的龟。它们“在大部分时间里，生理上接近死亡。”在华盛顿的史密森学会国家自然史博物馆里，两栖类和爬行类动物馆名誉馆长乔治·楚格（George Zug）说。楚格补充道，进化并不是直接让物种寿命变长，而是选择多久才能成为一个具有繁殖能力的有机体、选择繁殖寿命的长短。因此，研究的重点不宜放在“进化如何延长繁殖后的寿命”上。

比较具有相似的遗传物质同一物种，可能会更好。例如，实验室的小鼠最多可以活上4年，但寿命最长的啮齿动物是裸鼹鼠，它们长着龅牙、满脸皱纹，住在地下洞穴里，可存活近30年。此外，在四个不同的啮齿动物谱系中都出现了长寿现象：豪猪、海狸、松鼠都可以存活20年以上。

即使这些物种的寿命比不上人类，我们还是可以从它们身上学到很多东西。戈尔布诺娃指出，通过操纵小鼠体内的单个基因，科学家已经能够延长它们的寿命，程度约为10～20%。“但是与小鼠相比，裸鼹鼠的生存时间要长10倍。”她说。显然，进化的能力大大超越了科学实验。

衰老的细节

一些物种的寿命比相关的物种长，针对它们开展的比较研究开始提供细胞和分子机制的线索。例如，米勒的研究小组培养了9种啮齿动物类的皮肤细胞，置于镉、过氧化氢和高温等压力下。类似实验还在来自35种不同鸟类的皮肤细胞上开展。米勒说，这两项研究表明，长寿动物的细胞比那些短寿物种的更有压力抗性。

米勒补充道，类似的研究还表明，鸟类的寿命一般比同样大小的哺乳动物长，原因可能是，“鸟的细胞对压力的耐受往往是体型相仿的啮齿动物的3至10倍。我们还不能证明是否这就是鸟类长寿的秘密，但很有可能。”

另一种可能的长寿机制来自奥斯塔德研究的蛋白质稳定性——当研究人员试图用化学试剂或高温干扰时，仍能保持蛋白质正确折叠的能力。他报道说：“我们已经研究了很多长寿生物体内的蛋白质稳定性，这似乎与长寿密切相关。”在很多生物体内，比如蝙蝠、裸鼹鼠和蛤蜊都是这样。

米勒和奥斯塔德的结果并不一定相互矛盾。“当有机体衰老时，很多情况会变坏。”戈尔布诺娃说。要创造一种寿命大大超过相关物种的有机体，需要改善多种维护机制。长寿命的物种可能有更好的DNA修复机制，例如，戈尔布诺娃目前正在研究20种不同的啮齿类动物的细胞。她的团队发现裸鼹鼠细胞对接触抑制过分敏感，它们一旦接触其他细胞，生长和分裂就倾向于停止。这一特性使得该物种对癌症的抗性极强。

裸鼹鼠体内似乎存在几种保护机制。例如，一个由以色列和美国科学家组成的研究小组最近报道，这种动物体内NRG-1的水平非常高，这是一种保护大脑中神经细胞的蛋白质。

研究衰老机制更全面的方法是代谢组学，目的是确定细胞的代谢概况中的小分子。雅典乔治亚大学的遗传学家丹尼尔·普罗米斯洛夫（Daniel Promislow），研究了青年和老年狨猴血液中约2 500种不同分子的水平。这种小猴子，原产于南美洲，因为其寿命相对短暂的，且容易饲养，在灵长类动物老化研究中，正在成为一种流行的模式生物。

“把所有代谢产物和它们之间的相互作用描绘出有关个体状态的图谱，”普罗米斯洛夫解释说，“图谱随着年龄变化。”

普罗米斯洛夫的研究小组正在开展一个更大的代谢组学研究，将在超过5年的时间里，追踪超过20 000个分子的水平，旨在用图表展现青年和老年狨猴之间的差异，也展示个体随着时间推移的变化状态。他刚刚完成了在果蝇体内收集类似数据的工作。

研究人员要研究的抗衰老机制课题可谓浩如烟海。对于米勒，更大的问题是，究竟这些机制都是独立的、还是受一个长寿“总开关”控制？正如他指出的那样：“如果大自然想创造一个长期存在的物种，会采用多种技巧吗？”