婴幼儿巨细胞病毒感染138例临床及治疗观察

徐玉敏，朱雪萍，肖志辉，丁晓春，冯星

(苏州大学附属儿童医院新生儿科，江苏苏州 215003)

人巨细胞病毒(HCMV)感染在我国广泛流行，孕妇血清抗体 HCNV－Ig G 阳性率高达94.6%［1］，易造成母婴垂直传播而导致新生儿先天性感染。早期的宫内感染可引起出生缺陷，病死率达10% ～30%［2］。新生儿先天CMV感染发病率0.15% ～2%［3］，重症患儿多死于多脏器损害，未及时治疗的生存者可遗留不同程度的后遗症。婴幼儿巨细胞病毒(CMV)感染发病率亦越来越高，可达83%［4］，其临床表现多样化且无特征性，往往表现为多脏器、多系统受累。为进一步了解婴幼儿CMV感染的临床特点及治疗与转归，现将2006年4月至2008年10月期间在我院确诊并住院治疗的138例CMV感染病例资料分析如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

在我院住院治疗的138例CMV感染者例，血清CMV－IgM和(或)尿、血CMV－DNA－PCR 检测确诊CMV感染［4］。

1.2 研究方法

详细记录病例入院年龄、临床表现、实验室和影像学检查结果、治疗及转归等临床资料，按入院年龄分≤28 d组、～6个月组、～1岁组和～3岁组，对患儿的临床特点进行分析。

血清CMV－IgM检测采用酶联免疫法［TORCH试剂盒:德国维润赛润研发有限公司(Virion/Serion)刚地弓形虫IgM抗体检测试剂盒］;CMV－DNA－PCR检测采用PCR荧光探针法(人巨细胞病毒核酸定量试剂盒:中山大学达安基因股份有限公司)。

2 结 果

2.1 各年龄组患儿资料

见表1。

表1 138例CMV感染患儿一般资料Tab 1 Grouped general information of 138 children with CMV infection

2.2 临床特点

138例CMV感染患儿中男80例，女58例，入院年龄9 d～3岁。临床表现肺炎99例，伴有肺功能改变18例;婴儿肝炎62例，其中肝硬化1例，肝豆状核变性1例，高胆红素血症30例(2例合并核黄疸，胆道闭锁3例，胆总管囊肿1例，肝糖原累积症3例);溶血性贫血10例，特发性血小板减少症6例;脑发育异常15例(脑积水1例、脑结节硬化2例、运动落后3例、智力低下3例、癫痫2例)，脑干听觉诱发电位异常16例(双侧听力受损10例、青光眼1例);先天性心脏病8例;多发畸形3例;迁延性肠炎5例;营养不良7例;喉软骨发育不良3例;选择性IgA缺乏症1例;遗传代谢性疾病1例;同时合并多重感染11例(梅毒2例、风疹病毒2例、单纯疱疹病毒1例、EB病毒及丙肝病毒各1例、结核抗体阳性2例、呼吸道合胞病毒2例);合并呼吸衰竭、休克2例。

2.3 实验室检查

138例CMV感染患儿中血清CMV－IgM阳性71例，血CMV－DNA－PCR病毒载量超过检测限22例，尿CMV－DNA－PCR病毒载量超过检测限 57例;血、尿CMV－DNA－PCR病毒载量均超过检测限53例，其中～6个月组同时查母乳汁CMV－DNA－PCR病毒载量超过检测限21例。

2.4 治疗转归

所有病例均予更昔洛韦10 mg·kg－1·d－1，分两次每12 h 静脉滴注，持续 2 周，再予 5 mg·kg－1·d－1静脉滴注1周，支持治疗原发病，所有病例未出现更昔洛韦血液系统的副反应。138例CMV感染患儿中好转114例，放弃治疗19例，死亡5例。

好转病例中78例获得随访。≤28 d组随访10例，出现肝损害4例，保肝治疗后持续至生后4个月达正常，但生长发育落后于同月龄儿童;听力损害2例，其中1例1月龄时脑干诱发电位示双侧听域左75、右95，1岁时双侧听域均高至95，后戴助听器矫正听力，一般状况可，于4岁时因患中耳炎听力下降，半年后听力缺失，脑干听力诱发电位示双侧听域均达195，预后差;特发性血小板减少症2例，随访至2月血小板达正常范围;智力落后2例。～6个月龄组随访46例，出现血小板减少2例，随访至7月龄达正常;反复支气管肺炎25例，伴肺功能异常8例;听力损害4例;肝损害18例，智力落后3例。～1岁组随访16例，仅2例出现肝损害，保肝治疗后好转。～3岁组随访6例，均未见明显异常。

3 讨 论

本组资料中年龄在6个月以下病例数为107例，占总病例数的77.53%，说明CMV感染致病的人群主要是 6个月以内的小婴儿，与文献［5］报道一致。HCMV感染分先天性感染(生后2周内检测到CMV感染证据)、围产期感染(生后2周后到生后12周内检测到CMV感染证据)、生后获得性CMV感染(生后12周后检测到CMV感染证据)［4］，其中先天感染、围产期感染对患儿影响较大。本组患儿因其首诊年龄不同，年龄较大者之前未做过CMV相关检测，故按就诊年龄分成4组，就临床资料进行回顾性分析。

HCMV侵入婴幼儿体内后可引起受累器官慢性进行性损害，常表现为多系统、多器官受累。CMV引起的肺炎以间质受累为主，胸片可有各种改变，大部分病例预后良好，少数重者迁延难愈，影响肺功能，甚至发展为支气管肺发育不良症［6］。本组病例肺炎占71.73%，比例最高，其中肺功能改变者占18.18%。未见支气管肺发育不良，可能与本组病例中无未成熟儿有关。

CMV对肝脏有特殊的亲和力，感染后临床表现以黄疸、肝肿大、肝功能损害及胆汁淤积为主要特征。本组资料中黄疸病例占21.74%，肝炎44.93%，其中确诊胆道闭锁者占4.84%，胆总管囊肿病例占1.61%。有研究发现，CMV感染后受累肝细胞呈巨细胞改变而致胆管阻塞、胆栓形成、胆道发育畸形，而CMV活动又加重患儿肝损和胆汁淤积，故胆道闭锁患儿中CMV感染率很高［7］。

CMV感染后致血液系统的损害可独立存在，表现为通过免疫抑制使血小板减少，亦可能直接感染巨核系祖细胞，影响其增殖分化而致血小板减少［8］。CMV相关的自身免疫性溶贫可能与CMV介导自身抗体产生，导致溶血有关［9］。本组资料中溶血性贫血10例，特发性血小板减少症6例，有一定的发病率。

CMV感染对中枢神经系统的损伤主要表现为脑发育异常、听神经受损、运动落后等方面。Nijman等［10］研究尿CMV病毒载量与先天或生后感染CMV婴儿疾病严重程度相关性时发现:先天感染CMV婴儿中76%有临床症状，65%有颅脑异常;而生后感染CMV的婴儿96%无临床症状，但有51%存在颅脑异常;生后感染CMV的婴儿尿CMV病毒载量中位数较先天感染婴儿明显低。我国多中心研究［11］显示婴儿CMV感染非常普遍，非母乳喂养是婴儿期生后CMV感染的重要保护因素。生后CMV感染对婴儿的健康和发育未见明显的不良影响。Nijman等［12］在研究生后感染CMV的早产儿听力时指出:CMV是儿童感音神经性聋的重要原因，生后感染的早产儿在生后第1年和第2年期间的听力没有进展为感音神经性聋。而Foulon等［13］对14 021例婴儿作了10年随访发现，0.53%有CMV感染，其中5.4%出生时即有症状;受感染者22%出现感音神经性聋，5%为迟发性，11%呈进行性，16%有波动性，证实了先天CMV感染的严重性。本组资料中不乏脑发育不良、运动发育落后、智低、听神经损伤、先天性心脏病、多发畸形、多重感染患儿，首诊小年龄组临床表现明显，神经系统、多脏器受累多见，其中有1例迟发性感音神经性失聪，与以上研究结果相一致。

临床上更昔洛韦用于CMV感染治疗，目前主张［14］先天性感染、婴儿期活动性感染及免疫抑制的患儿应及早治疗，而大年龄、症状不明显患儿可先不予治疗，但临床需密切观察。2～3个月患儿极有可能是先天性CMV感染者，故本组病例明确诊断后给予药物治疗。在美国多中心观察更昔洛韦治疗症状性CMV感染的临床试验中发现，更昔洛韦治疗对已经形成的神经性病变和小头畸形等无效，但可改善患儿的听力受损，有效防止生后6个月和12个月继续出现听力恶化［15］。

本组病例一经确诊CMV感染，均给予更昔洛韦治疗，绝大部分病例临床好转，少部分重症病例预后差，并伴有多脏器功能损害，甚至死亡。所有病例均未发现更昔洛韦药物毒副作用，故在治疗CMV感染患儿时较安全。

综上所述，对6月龄以下的小婴儿尤其在其有临床多脏器功能受累时要考虑CMV感染的可能，要进行CMV病原学检测，一经确诊可用更昔洛韦治疗。更昔洛韦治疗CMV感染安全、有效。

［1］陈平洋.小儿巨细胞病毒感染的诊断与治疗［J］.湖南医学，2001，18(5):366－368.

［2］陈平洋，谢宗德，王涛.更昔洛韦治疗新生儿先天性巨细胞病毒感染的临床研究［J］.中国医师杂志，2003，5(4):502－504.

［3］黄德明，童笑梅.进一步提高新生儿感染性疾病的诊断水平［J］.中华儿科杂志，2003，41(12):881－883.

［4］方峰，董永换.巨细胞病毒和巨细胞感染的诊断［J］.中华儿科杂志，1999;37(7):399－441.

［5］ De LONLAY－DEBENEY P，Von KLEIST－RETZOW J C，HERTZ－PANNIER L，et al.Cerebral white matter disease in children may be caused by mitochondrial respiratory chain deficiency［J］.J Pediatr，2000，136(2):209－214.

［6］赵斌，刘欣，陈兰举，等.婴儿巨细胞病毒肺炎24例［J］.实用儿科临床杂志，2005，20(4):326－327.

［7］De TOMMASO A M，ANDRADE P D，COSTA S C，et al.High frequency of human cytomegalovirus DNA in the liver of infants with extrahepatic neonatal cholestasis［J］.BMC Infection Diseases，2005，12(5):108.

［8］肖燕，林雯，刘勤，等.特发性血小板减少性紫癜巨核系祖细胞巨细胞病毒感染的临床研究［J］.中华儿科杂志，2006，44(5):346－349.

［9］BARCIA RUIZ J M，GARCÍA DÍEZ I，FERNÁNDEZDE LA MATA M，et al.Autoimmune hemolytic anemia secondary to cytomegalovirus infection［J］.An Esp Pediatr，2002，57(3):268－269.

［10］NIJMAN J，Van LOON A M，De VRIES L S，et al.Urine viral load and correlation with disease severity in infants with congenital or postnatal cytomegalovirus infection［J］.J Clin Virol，2012，54(2):121－124.

［11］米荣，张巍，张雪峰，等.婴儿期巨细胞病毒感染对生长发育影响的前瞻性研究［J］.中华儿科杂志，2010，48(5):385－389.

［12］NIJMAN J，Van ZANTEN B G，De WAARD A K，et al.Hearing in preterm infants with postnatally acquired cytomegalovirus infection［J］.Pediatr Infect Dis J，2012，31(10):1082－1084.

［13］FOULON I，NAESSENS A，FOULON W，et al.A 10－year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus infection［J］.J Pediatr，2008，153(1):84－88.

［14］梁玲芳，吴捷，孙梅.婴儿巨细胞病毒感染致听力受损研究进展［J］.国际儿科学杂志，2010，37(5):475－478.

［15］KIMBERLIN D W，LIN C Y，SANCHEZ P J，et al.Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nerve system:a randomized，controlled trial［J］.J Pediatr，2003，143(1):16－25.