生化及物理指标联合评估放射性心脏损伤的研究现状

杨苏萍 综述 张琴 审校

放射性心脏损伤(radiation-induced heart disease，RIHD)是由胸部肿瘤放疗引起的常见迟发性不良反应之一。20 世纪60 年代，临床上就认识到胸部放疗可引起心脏损伤，但因放射性心脏损伤常处于亚临床状态，要经过相当长的潜伏期才出现临床症状，故长期以来未引起临床足够重视［1］。直到20 世纪90 年代，流行病学研究发现，胸部辅助放疗增加了乳腺癌和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)等恶性肿瘤患者心脏病的病死率，部分抵消了由放疗产生的生存受益，由此引起临床关注。国外研究表明:心脏受照射患者发生心脏损伤的概率较心脏未受照射者增加1.2 ～3.5 倍，而其中亚临床损伤达50%或更高［2－3］;胸部放疗后，冠状动脉疾病、心包疾病、充血性心力衰竭、瓣膜性心脏病以及猝死的风险明显增加［4－5］;来自8 项随机临床试验的Meta 分析以及接受放射治疗的乳腺癌患者的长期随访结果共同表明其心源性死亡风险增加了62%［6］。

1 放射性心脏损伤发生机制及血清肌钙蛋白I 的诊断价值

放射性心脏损伤可分为急性损伤(急性心包炎)和慢性损伤(心包纤维化、心肌纤维化、冠状动脉病变、瓣膜病变、传导系统损伤)，其病理改变无特异性，可分为渗出性、坏死性及纤维化改变。该损伤的发生机制可能为治疗剂量的放射线损伤心脏小血管内皮细胞，导致结缔组织基质改变;毛细血管内皮细胞破坏、增生而使管腔闭塞，引起心脏微循环障碍，继而发生缺血使心脏产生上述3 种病理改变［7－8］。肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)亚单位结构肽链N 端比其他组织来源的骨骼肌ThI 多31 个氨基酸，且氨基酸序列不同，因而被认为具有高度心肌特异性［9］。只有当心肌细胞损伤时，cTnI 才可通过损伤的细胞膜进入血液中。因cTnI 具备出现早、持续时间长、灵敏度高、特异性强等优点以及对微小心肌损伤具有诊断价值，近年来在临床上备受重视，其敏感度及特异性分别达100%和96.3%［10］。血清中cTnI 含量的变化可反映心肌损伤情况，且二者呈线性相关，现已成为诊断心肌损伤的新的生化标志物［11］。

2 心率变异性概念及其在肿瘤疾病中的研究现状

心率随机体状况和昼夜时间而改变，这种心率的规则性变化称为心率变异性(heart rate variability，HRV)。HRV 分析可动态地反映心脏交感神经和迷走神经的平衡及其活动规律，具有简便、无创、准确与直观的优点，对一些疾病的早期诊断、治疗及预后评估等具有重要意义［12］。近年来，HRV 被广泛应用于临床，其对定量评价缺血性心脏病、心力衰竭及肿瘤疾病的自主神经变化具有非常重要的价值［13－15］。国内外研究表明HRV 的降低可早期预测自主神经系统疾病，是心脏疾病患者死亡的独立危险因素［16］。李爱国［17］认为对晚期肿瘤患者进行HRV 检测，可将其作为评价心脏功能的一项参考指标;陈晨等［18］研究指出，对于恶性肿瘤患者，分期越晚，HRV 降低得越明显，且可将其作为评价患者全身状态和进行预后评估的一个有价值的生理指标;席晋珍等［19］通过论证揭示了随着放化疗次数的增加，肺癌患者HRV 指标发生明显异常。

3 调强放射治疗概念及剂量体积与心脏损伤的研究现状

研究表明:剂量体积直方图(dose-volume histogram，DVH)所提供的量化参数使预测放射性肺炎的发生成为可能［20］。调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)是近些年发展起来的新技术，指在三维适形照射的基础上对照射野截面内诸点输出剂量按要求的方式进行调整，经过旋转照射使射线剂量在体内空间分布与病变一致，形成高剂量区。这样不仅使靶区接受较高剂量的照射，提高了肿瘤控制率;而且可降低周围正常组织的受量，减少了正常组织的损伤，有利于改善患者的生活质量。此外，TPS 等放疗软件的应用也使治疗方案的优化成为可能。Vallis 等［21］认为心脏不良反应的发生风险与心脏受照体积呈正比。Emami 等［22］指出:假设心脏对放射线的耐受剂量按常规分次照射后5 年内心包炎发生率＜5% 计，心脏体积1/3 受照时为60 Gy①吸收剂量的法定单位Gy，戈瑞(简称戈)，1 kg 被辐照物质吸收1 J的能量为1Gy。，2/3 受照时为45 Gy，全心受照时为40 Gy;如果以发生率＜50% 计，则心脏体积1/3 受量达70 Gy，2/3 受量达55 Gy，整个心脏受量达50 Gy 时，心脏损伤发生概率将明显增大。丁秀平等［23］初步研究发现心脏体积剂量与三维放疗前后心肌酶水平变化有一定相关性，提示心脏DVH 参数有助于评价放疗诱导的心肌损伤，但其未将敏感性、特异性高的cTnI 列入研究范畴。总之，虽然目前尚无明确定论，但诸多文献均显示心脏受照体积和剂量是放射性心脏损伤发生的重要因素之一。

综上所述，胸部肿瘤患者放疗中所受辐射常会波及并损伤心脏［24］，甚至造成冠状动脉疾病、心包疾病、瓣膜性心脏病及猝死的风险明显增加。放疗后心脏损伤的评估通常依据血清学及心电图检查进行，较难对心脏损伤作出早期诊断，从而给患者生活质量造成很大的负面影响。目前缺乏放射性心脏损伤发病率与剂量－ 体积关系的研究数据，也不清楚是否存在发生放射性心脏损伤的剂量阈值，而联合心率变异性、心肌酶学指标cTnI 及剂量体积直方图对放射性心脏损伤进行预测的研究，目前尚未见报道。因此我们期待联合生化及物理因素，寻找早期预测胸部肿瘤放疗后心脏损伤的有效指标，发现并评估放射性心脏损伤，及早给予干预，从而提高患者的生存质量，为临床治疗提供重要依据。

［1］Lee PJ，Mallik R.Cardiovascular effects of radiation therapy:practical approach to radiation therapy-induced heart disease［J］.Cardiol Rev，2005，13(2):80－86.

［2］Aleman BM，van den Belt-Dusebout AW，Klokman WJ，et al. Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin’s disease［J］. J Clin Oncol，2003，21(18):3431－3439.

［3］Schultz-Hector S，Trott KR. Radiation-induced cardiovascular diseases:is the epidemiologic evidence compatible with the radiobiologic data?［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67(1):10－18.

［4］Senkus-Konefka E，Jassem J. Cardiovascular effects of breast cancer radiotherapy［J］. Cancer Treat Rev，2007，33(6):578－593.

［5］Swerdlow AJ，Higgins CD，Smith P，et al. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease:a collaborative British cohort study ［J］. J Natl Cancer Inst，2007，99(3):206－214.

［6］Cuzick J，Stewart H，Rutqvist L，et al. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy［J］. J Clin Oncol，1994，12(3):447－453.

［7］Baker JE，Fish BL，Su J，et al. 10 Gy total body irradiation increases risk of coronary sclerosis，degeneration of heart structure and function in a rat model［J］. Int J Radiat Biol，2009，85(12):1089－1100.

［8］Krüse JJ，Zurcher C，Strootman EG，et a1. Structural changes in the auricles of the rat heart after local ionizing irradiation［J］. Radiother Oncol，2001，58(3):303－311.

［9］Bodor GS.Cardiac troponin I:a highly specific biochemical marker for myocardial infarction［J］.J Clin Immunoassay，1994，17(1):40－44.

［10］Falahati A，Sharkey SW，Christensen D，et al. Implementation of serum cardiac troponin I as marker for detection of acute myocardial infarction［J］. Am Heart J，1999，137(2):332－337.

［11］何勤，郭呈香. 心肌肌钙蛋白I 的检测与临床意义［J］.标记免疫分析与临床，2002，9(2):104－107.

［12］陈洪波，刘仁光. 心率变异性分析临床应用研究近况［J］. 新医学，2010，41 (6):407－411.

［13］Narula A S，Jha V，Bali H K，et al. Cardiac arrhythmias and silent myocardial ischemia during hemodialysis［J］.Ren Fail，2000，22(3):355－368.

［14］Ogawa M，Zhou S，Tan AY，et a1. Left stellate ganglion and vagal nerve activity and cardiac arrhythmias in ambulatory dogs with pacing-induced congestive heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2007，50(4):335－343.

［15］Simonova ON，Chudakov SV，Korytova LI，et al. Effect of radiotherapy on heart rate stability in cancer patients［J］.Vopr Onkol，2007，53(2):219－222.

［16］Goldberger JJ，Cain ME，Hohnloser SH，et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society scientific statement on noninvasive risk stratification techniques for identifying patients at risk for sudden cardiac death:a scientific statement from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Committee on Electrocardiography and Arrhythmias and Council on Epidemiology and Prevention［J］. Circulation，2008，118(14):1497－1518.

［17］李爱国. 晚期肿瘤患者心率变异性分析的临床意义［J］.现代中西医结合杂志，2007，16(3):368－369.

［18］陈晨，刘海媛. 不同分期恶性肿瘤患者的心率变异性分析［J］. 复旦学报:医学版，2009，36(4):413－416.

［19］席晋珍，苏平五，王峰. 癌症患者64 例心率变异性分析［J］.肿瘤研究与临床，2008，20(5):344－346.

［20］朱向帜，王绿化，王颖杰，等. 三维适形放疗局部晚期非小细胞肺癌的放射性肺炎风险因素研究［J］. 中华放射肿瘤学杂志，2007，16(6):421－425.

［21］Vallis KA，Pintilie M，Chong N，et al. Assessment of coronary heart disease morbidity and mortality after radiation therapy for early breast cancer［J］. J Clin Oncol，2002，20(4):1036－1042.

［22］Emami B，Lyman J，Brown A，et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21(1):109－122.

［23］丁秀平，李红军，李宝生，等. 三维放疗前后血清心肌酶谱变化与心脏体积剂量相关性分析［J］. 中华放射肿瘤学杂志，2012，21(3):227－230.

［24］杨苏萍，张琴，蒿艳蓉，等. 胸部肿瘤放化疗致心电学指标改变的研究［J］. 重庆医学，2012，41(3):233－237.