咪达唑仑联合异丙酚运用于麻醉的研究进展

梁用峰

随着科学技术的发展，出现了多种新型、速效、短效静脉麻醉药、麻醉镇痛药和各种新的麻醉给药方法，特别自1926年提出平衡麻醉的概念以来,人们为达到完善的镇静、镇痛、遗忘、无意识以及抑制手术刺激引起的肌肉运动和心血管、内分泌反应的理想的麻醉状态[1],通过使用多种不同的麻醉方法及两种或两种以上麻醉药物相互联合运用,来加强和完善静脉麻醉的安全性、可控性和易操作性。异丙酚与咪达唑仑已经被广泛联合运用于临床麻醉中，两药联合运用既可确保患者产生镇静、遗忘效应，又有利于减少各自的用量，降低药物不良反应。这种新的麻醉理念使得静脉麻醉的优越性更加明显，同时也为静脉麻醉开辟了新的道路。

1 咪达唑仑的应用及机制

咪达唑仑为亲脂性物质，微溶于水。它是当前临床应用的惟一的水溶性苯二氮卓类（BZ）药物，有研究证明鞘内注射咪达唑仑在动物[4-6]身上都可以产生镇痛作用，而GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱和苯二氮卓类受体的拮抗剂氟马西尼都可以拮抗咪达唑仑在脊髓的镇痛作用[5]。有研究表明咪达唑仑对离体脊髓运动神经元(MN)兴奋性及其外周传入性突触传递呈现浓度依赖性抑制作用[7]。临床上有研究表明咪达唑仑在治疗难治性癫痫的持续状态是安全有效的[8-9]，同时其用于癫痫患者开颅手术治疗术后镇静和抗癫痫具有可行性[10]和治疗酒精所致震颤谵妄也有很好效果[11]。

目前认为,全麻药作用的分子机制与神经细胞膜上离子通道的活性变化有关,其中氨基丁酸(GABA)型受体及其门控的Cl-通道复合物是近来全麻机制的研究焦点[5]。有关咪达唑仑的全麻作用机制主要是其通过与GABA受体上BZ识别位点结合,使受体发生变构，促进GABA与低亲和力的GABA位点结合来增加Cl-内流,产生镇静、催眠、顺行性遗忘和抗焦虑等作用[12]。有研究发现GABAA受体α1亚基在苯二氮卓类（BZ）化合物增强氨基丁酸A(GABAA)受体的功能中发挥重要作用，而α 3亚基是BZ发挥增强效果的重要介体[13]。

2 异丙酚的应用及机制

异丙酚是一种起效快、苏醒迅速、可控性强、无蓄积等优点的新型不良反应相对较少的静脉全麻药，现被临床广泛应用，目前国内外应用的剂型为1%(W/V)的得普利麻乳剂(Diprivan)[14]。临床上[15]异丙酚成功地用于治疗难治性癫痫持续状态，徐龙河等[16]也在小鼠身上研究发现异丙酚对GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱和印防己毒素诱发的小鼠惊厥具有抗惊厥作用；但临床一些个案报道[17]部分无癫痫病史的病人在用异丙酚诱发或维持时却出现“惊厥”或角弓反张等现象，认为可能与GABA受体和甘氨酸受体脱敏感阻滞有关[18]，这提示我们异丙酚具有致惊厥作用。国内有应用异丙酚麻醉致惊厥的报道如：部分既往无癫痫病史的病人在用异丙酚诱导或维持时出现了一系列兴奋反应，临床表现包括：病人头颈部往后仰，四肢痉挛性的抽搐[19]。同时国外也有这方面的文献报道称异丙酚麻醉致惊厥一般发生在麻醉的恢复期，典型症状如：头颈部后仰、四肢痉挛抽搐、牙关紧闭、呼吸暂停、意识消失等[20]。Bansiath等人的研究发现，异丙酚预处理可以减弱毕扣扣灵和印防己毒素(picrotoxin)所诱发的惊厥，但却增强了海人藻酸(KA)等兴奋性递质所诱发的惊厥现象，结果提示异丙酚可能对谷氨酸的某些受体有兴奋作用[21]。目前对异丙酚导致神经系统兴奋反应的机制还不清楚，趋向于认为异丙酚是一种兼有致惊厥和抗惊厥双重作用的药物[22]，这种双重作用受多种因素的影响如：药物剂量多少、静脉注射速率大小、药物的联合运用以及内环境变异等，不能并为一谈。

Dolin等[23]在小鼠身上实验时发现，异丙酚能产生异常行为和阵挛性运动，而甘氨酸受体拮抗药士的宁增强这种作用，因而推测异丙酚与士的宁可能具有相似的作用机制，即通过在皮质下水平拮抗甘氨酸作用，从而使抑制性氨基酸受体的作用减弱产生兴奋作用。随着异丙酚的广泛应用,不断有报道[24-25]表明其对学习记忆功能产生一定的损害，但令人惊奇的是近年Luo[26]等人在研究电休克治疗抑郁症大鼠时，发现异丙酚在不影响疗效的情况下可以改善电休克治疗后学习记忆障碍，其机制可能与其调节大鼠海马内Glu和GABA功能状态的平衡有关。Zhan等人在研究静脉全麻药对缺血损伤后的神经信号传递的影响时发现，异丙酚可以增强大鼠海马脑片CA 1区椎体细胞神经元上N-甲基-D-门冬氨酸受体(NMDAR)所介导的胞内Ca2+浓度升高[27]，而有研究发现用河豚毒素(TTX)和毕扣扣灵和/或士的宁预处理后低浓度的异丙酚可以增强外源性谷氨酸反应，并可能与NMDA受体有关[28]，两者结果相吻合,但其具体机制尚不清楚。

在临床上全麻药已经被广泛应用，与现代医学密不可分。由于全麻药在镇痛和制动的同时常伴随着暂时性记忆缺失和意识不清等情况，故人们常认为全麻药可能主要作用于大脑皮层某些结构从而起到了抑制神经元的活动。但随着对全麻机制研究的不断深入，人们已经注意到，脊髓在全麻药作用机制研究中有着重要的地位，它是全麻药对伤害性刺激制动作用的主要靶点[29]，也是MN作为运动控制的“最后公路”。有研究表明，异丙酚对离体脊髓运动神经元(MN)的背根(DR)和腹外侧索(VLF)刺激诱发的快兴奋性突触后电位(f-EPSP)，呈现可逆的浓度依赖性抑制作用，在细胞水平上，也发现临床浓度的异丙酚有增大VLF-EPSP的现象，并且在阻断抑制性氨基酸受体之后，这种现象变得更为明显[30]，对于外源性谷氨酸反应也同样具有类似的结果[28]。

有关异丙酚的全麻作用机制尚不完全明了，现有研究表明其全麻作用与GABA及GABAA受体[31]、电压敏感性钙离子通道[32]、中枢神经递质的摄取和释放[33]以及第二信使系统[34]有关。

3 咪达唑仑联合异丙酚的临床运用及机制的进一步研究

随着医学的发展和人们生活水平的提高，对静脉麻醉提出了更高的要求。理想的静脉麻醉药应该具有起效速度快、作用时间短和心血管呼吸功能抑制轻等特点，但目前无一种静脉麻醉药单独应用能够达到这种理想状态，为此，临床上常推荐联合应用。异丙酚虽具有起效快、苏醒快等优点，但在诱导时会产生血压（BP）下降、心率（HR）减慢等血液动力学的变化。徐福涛等[35]通过研究表明，异丙酚和咪达唑仑联合应用，一方面可减少各自用药量,克服异丙酚单独应用时的心血管副作用，提供更良好的镇静程度，降低术中知晓的发生；另一方面由于心室的充盈压能够被咪达唑仑够降，同时心输出量也被增加，从而部分抵消了异丙酚引起的心输出量的降低，而且，异丙酚和咪达唑仑的联合应用减少了咪达唑仑的用药量，从而使得术后苏醒时间缩短了以及术后头晕嗜睡等并发症减轻了。异丙酚和咪达唑仑联合应用于检查术中，可增强效果，减少它们各自的副作用，是临床上值得推荐的麻醉方法[36]。曲冬梅等[37]将异丙酚与咪达唑仑复合应用于不同手术的静脉全麻维持中，取得了较单用异丙酚或咪达唑仑更好的效果，特别是在防治一定浓度异丙酚引起惊厥时的治疗效果更明显。

临床上异丙酚和咪达唑仑已经被广泛应用，对它们的机制研究也较多，异丙酚、咪达唑仑的作用机制之一是增强氨基丁酸A(GABAA)受体的功能[38]。有研究认为[39]异丙酚和咪达唑仑之间在GABA受体水平的相互作用与GABA浓度有关。当GABA处于较低浓度时，异丙酚可以直接兴奋受体，同时咪达唑仑则可促进这一作用，从而呈现协同作用。当GABA浓度升高时，由于其对受体的亲和力明显强于异丙酚，从而使得异丙酚直接兴奋受体的作用被掩盖了，使两者仅呈相加效应。随着异丙酚和咪达唑仑在各个科室，包括麻醉科、外科、内科甚至妇产科等科室中越来越多的应用，它们各自的特点以及配伍应用带来的优良效果被广泛接受和推广，如何在理论上精确的指导用药成为每个临床医生都想解决的问题，目前对各种全麻药物在GABAA受体各亚单位上的精确定位尚不明确,推测其作用靶点可能是一种立体的“口袋”结构[40-41]。今后其研究的主要方向将是对其精确定位及明确其具体介导机制。

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