心力衰竭时心肌收缩功能的变化、调节及干预作用

魏月娟,沈 雁,靳春兰

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院,上海200437)

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾患的终末状态,是心脏结构和功能损害、心室充盈或射血能力下降的综合征。心力衰竭时心肌的收缩能力明显不同,调节心肌收缩功能是治疗心衰的根本策略。本文对心衰时心肌收缩功能的变化、心肌收缩功能的调节、干预心肌舒缩的策略及其进展做一综述。

1 心衰时心肌收缩功能的降低

心肌的收缩能力下降是心衰的主体,导致心肌收缩力下降的原因主要包括:心肌收缩相关蛋白的破坏、心肌能量代谢的紊乱、心肌兴奋收缩耦联障碍。

1.1 心衰时心肌收缩相关蛋白的破坏 CHF发生和发展的基本病理生理机制是心室重构[1],心室重构是指心室由于心肌损伤或负荷增加所产生的大小、形状、室壁厚度和组织结构等一系列变化,是病变修复和心室整体代偿及继发的病理生理反应过程。心肌细胞的损伤可导致收缩相关蛋白被分解破坏,进而导致心肌收缩力下降。

1.1.1 肌球蛋白 当心肌收缩功能降低时,其表达量减少,可见肌球蛋白轻链的表达与心功能密切相关[2];肌球蛋白重链(MHC)分a和β 2种,aMHC具有高ATpase酶活性,产生快速收缩,而βMHc具有低的ATpase酶活性,产生慢速收缩[3]。有研究表明:aMHC/βMHC决定ATP酶活性,从而影响心肌的舒缩功能。心力衰竭时,心肌由a-MHC向β-MHC转化,即a-MHC含量下降,β-MHC含量上升,最终导致ATP酶活性降低[4]。

1.1.2 肌动蛋白 研究表明,心肌肌动蛋白的结构和功能决定了肌动蛋白基因突变,肌动蛋白功能不全会导致心肌收缩力进一步下降。另有研究显示,在心力衰竭早期,心肌可自身修复,心肌肌动蛋白可升高,当心肌的自身修复达到一定的极限,便会进入失代偿阶段,此时心功能严重下降,心肌肌动蛋白逐渐丢失[5]。

1.1.3 肌钙蛋白 90年代以来,大量对肌钙蛋白的临床研究表明,肌钙蛋白对心肌损伤有着高度的特异性和灵敏性,在很多慢性心衰者的循环血中,发现其肌钙蛋白升高,但其机制尚未明确。经试验发现肌钙蛋白的升高与心衰时心肌缺血无明显相关性,心衰时肌钙蛋白的升高并不提示有急性心肌缺血或心肌梗死[6]。

1.2 心衰时心肌能量代谢的紊乱 心肌能量代谢紊乱主要包括能量生成障碍、能量利用障碍和能量储备减少。能量缺少最终进一步加强钙离子转运障碍、钙离子分布异常、细胞水肿、蛋白质合成下降,钙离子与肌钙蛋白作用异常,心肌收缩性减弱。在心衰的各个时期,均有能量代谢的损害。心室重构会导致单位重量的心肌毛细血管数目减少,氧的弥散间距增大,故使心肌缺氧,心肌氧供给不足或有氧氧化过程的障碍,均可使心肌细胞内能量生成不足;再者,衰竭的心肌细胞内ATP酶的活性降低,ATP水解发生障碍,便使心肌能量利用障碍。可见,能量代谢障碍贯穿于心肌从代偿性肥大到最终衰竭的全过程中,是心衰发生发展和恶化的重要因素[7]。

1.3 心衰时心肌兴奋收缩耦联障碍 在心肌兴奋由电信号转化成为收缩的机械活动中,Ca2+发挥了极为重要的中介作用,因此任何影响Ca2+的转运、分布的因素都会影响心肌的兴奋-收缩耦联。导致钙离子转运障碍主要包括:肌浆网处理钙离子能力障碍、细胞膜上钙离子转运紊乱。再者,肌钙蛋白与钙离子亲和力下降、横桥的调节障碍等都会引起兴奋收缩耦联障碍,进而影响心肌收缩功能。

1.3.1 肌浆网处理钙离子能力障碍 肌浆网(SR)调节Ca2+浓度的机制主要包括钙释放、钙回摄、钙存储3个环节,其分别受到不同的蛋白质调控;其中,钙释放主要由分布在肌浆网膜上的雷诺丁受体(RyR2)来完成;而钙回摄是由肌浆网钙泵(SERCA2a)介导完成的。姜浩等[8]研究显示,心衰时RYR2的mRNA的表达量降低,RYR2功能抑制和数量减少进而使肌浆网钙释放不足,心肌收缩力下降。心肌中SERCA2a是参与钙离子调节的主要蛋白,近年来许多关于人和实验动物心力衰竭模型中发现,SERCA2a蛋白的表达及活性与正常心肌相比明显降低[9]。在心衰细胞中由于SERCA2a蛋白下调,导致肌浆网内贮存钙不足,进而引起收缩期钙释放减少,心肌收缩功能障碍。动物实验研究表明[10],当心肌肥厚时,SERCA2a活性下降,而由心肌肥厚导致的心功能衰竭时,其活性的下降更为明显。

1.3.2 细胞膜上钙离子的转运紊乱 细胞膜上Ca2+的转运途径有L型钙通道和NCX1(钠钙交换体),L型钙通道是钙离子从细胞外进入细胞内的主要通道,尽管以前关于心衰时钙通道变化的结果并不一致,但总的趋势是已经基本确定,认为随着心衰的加重,钙通道密度逐渐降低[11]。在心衰代偿期,因心肌细胞体积和L型钙通道幅值均相应增大与升高,电流密度变化不大。其失代偿期,心肌细胞体积增大远远大于钙通道幅值升高,因此电流密度显著降低。NCX1是主要功能为舒张期Ca2+的外运;但是,当细胞膜内外Na+、Ca2+的跨膜化学梯度阶差出现逆转时,NCX1便可以逆向转运Ca2+。因在心肌兴奋收缩耦联中,细胞外流入细胞内的Ca2+大部分由NCX1排出,故NCX1在心肌细胞钙稳态维持中意义重大,大量临床和实验研究显示,心衰时心肌细胞钠钙交换体mRNA水平及其蛋白表达量升高[12]。

1.3.3 胞浆内Ca2+和TnC结合障碍 Ca2+和TnC结合障碍的原因主要有:其一,胞浆内无足够的Ca2+浓度,即钙释放减少或贮存不足,其具体原因已述;其二,Ca2+与肌钙蛋白结合的活性下降,如当各种原因引起心肌细胞酸中毒,可导致H+或K+竞争与肌钙蛋白结合,使钙离子与肌钙蛋白结合率降低。

2 兴奋收缩耦联的调节

在心肌收缩的过程中,无论是处在生理状态下,还是处于病理应激下,其兴奋收缩耦联的过程都需要一些机制来调节。

受磷蛋白(PLB)是一种可以被磷酸化的蛋白,而且通过调节受磷蛋白的磷酸化和去磷酸化来调节SERCA2a活性。当受磷蛋白在脱磷酸化时,它可以结合到SERCA2a,通过降低SERCA2a和Ca2+的亲和力而抑制其酶活性,当PLB处在磷酸化状态时,其对SERCA2a失去抑制作用。有文献报道,家兔在心力衰竭早期PLB磷酸化程度增加[13]。最近研究显示:一种新的调节蛋白(SLN)表现出与PLB相似的作用机制,二者联合作用于SERCA2a时可以产生协同作用,SLN亦能独立结合SERCA2a并抑制其活性[14]。

与RyR2相耦联的蛋白包括FK506结合蛋白(FKBP12.6)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白磷脂酶1(PP1)、蛋白磷脂酶2A(PP2A)[15];在这些耦联蛋白中,FKBP12.6对RyR2的结构稳定起着重要作用,蛋白激酶和磷酸酶主要用来调节RyR2的磷酸化状态,其磷酸化状态决定着RyR2通道的功能[16]。

L型钙通道的调节主要有2种途径,即环磷酸腺苷途径和药物作用途径。环磷酸腺苷途径主要是通过调节cAMP浓度来调节钙通道的功能。一些药物如钙通道拮抗剂和激动剂主要通过与钙通道特异受体结合而发挥调节作用。

NCX1对心肌的收缩和舒张具有双向调节作用,关于对NCX1的调节因素的传导通路及作用机制尚存争议。S100A1是一种调控心肌收缩的Ca2+结合蛋白,在鼠胚胎心脏细胞发育早期就开始表达。有研究发现,S100A1可增加胎鼠心肌细胞NCX电流的2倍[17],提示S100A1可能对NCX起调节作用。

3 干预心肌收缩的策略

目前增强心肌收缩力的主要药物有强心苷类、磷酸二酯酶抑制剂、β受体激动剂。强心苷类的作用机制普遍认为是抑制心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶,致心肌细胞内Na+浓度升高。过多心肌细胞内的Na+又通过细胞膜上的Na+-Ca2+交换机制而被泵出细胞外,与此同时,将细胞外的Ca2+摄入心肌细胞内,这就使细胞内可利用的Ca2+浓度增加,进而增加心肌收缩力[18]。磷酸二酯酶抑制剂和β受体激动剂都是通过增高细胞内cAMP浓度来增强心肌收缩力,cAMP可激活细胞内的蛋白激酶,使Ca2+进入心肌细胞内,心肌收缩力增强。

上世纪80年代,在CHF的治疗中,发现了一类新型的强心药即钙离子敏感药,其药物作用主要通过增加收缩蛋白对Ca2+的敏感性而达到增加心肌收缩力的目的。2002年,Massao将强心药的作用机制分为3种,即上游机制(提高细胞内Ca2+浓度机制)、中心机制(增强肌钙蛋白C与Ca2+亲和力机制)和下游机制(肌钙蛋白C与Ca2+结合后的次级过程,包括肌动蛋白一肌球蛋白的调节和对横桥的调节),其中钙增敏剂与后2种机制有关。近年来研究显示,钙增敏剂又可分为3类,其一,依赖直接作用或调节细肌丝构象变化来增加钙离子和肌钙蛋白的亲和力;其二,通过调节细肌丝钙离子复合物来促进肌动蛋白的作用,但并不影响肌钙蛋白与钙离子的结合动力学;其三直接作用于横桥,调节肌动蛋白肌球蛋白的反应性[19]。

近年来,大量研究表明,采用益气、活血通络、温阳化痰等中药联合西医规范化药物治疗慢性心衰,能够取得了较好疗效[20],亦有研究显示,中西医结合治疗心衰,可以标本兼治,既能减少醛固酮的分泌、抑制明脏对水钠潴留、减轻心脏的前后负荷、改善心脏功能,又能减轻心室肥厚与扩张、抑制心衰患者的心室重塑、改善心肾血流、增强对心肌的保护作用。[21]

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