中医药抗血管生成治疗子宫内膜异位症

2013-08-15郭纪芬万庆芝张晓

吉林中医药 2013年10期

郭纪芬,万庆芝,张晓

(1.南京中医药大学,南京210046;2.南京中医药大学第三附属医院,南京210001)

子宫内膜异位症(endometriosis)是具有活性的子宫内膜组织包括腺体和间质出现在子宫腔以外的其他部位的一种疾病。异位内膜可侵犯全身任何部位,临床主要表现为进行性加重的痛经、性交痛、慢性盆腔痛、月经失调、不孕等,其中继发性痛经并进行性加重是子宫内膜异位症的典型症状。子宫内膜异位症是一种激素依赖性疾病。子宫内膜异位症在育龄妇女中的发病率占10%,在痛经及慢性盆腔痛的妇女中高达20%～90%,占不孕妇女的25%～35%,并且子宫内膜异位症近年来发病率呈上升趋势[1]。

1 现代医学对子宫内膜异位症的认识

现代医学中子宫内膜异位症的发病机制有多种学说,如子宫内膜种植学说、淋巴及静脉播散学说、免疫调节学说等,但没有一种学说能完全解释子宫内膜异位症的发病过程,近年来许多学者提出了血管生成学说。

1.1 血管生成与子宫内膜异位症西医提出子宫内膜异位症有多种病因学说,包括经血逆流学说等,然而异位内膜在盆腹腔种植成功后,其进一步的发展则必须要有新生血管提供血液,并且异位子宫内膜侵袭人体的腹膜需要经过“黏附—侵袭—血管生成”3个过程,黏附是异位子宫内膜侵入盆腹腔腹膜或其他脏器表面的第1步,继而突破细胞外基质,血管生成是异位内膜种植后生长的必要条件。血管生成是指在原有血管的基础上以发芽或非发芽方式产生新生血管的过程。子宫内膜异位症的发生与血管生成有关,徐红等[2]发现患者的异位及在位内膜中促血管生成因子表达高于非子宫内膜异位症患者内膜组织,说明子宫内膜异位症的发生与血管生成关系密切。宋鑫[3]检测到子宫内膜异位症患者腹腔液及血清中促血管生成因子明显增多,说明血管生成与子宫内膜异位症的发生具有相关性。许多临床医生腹腔镜探查发现异位病灶内部及周围有大量新生血管生成。盆腔外异位内膜也常侵犯血管生成活跃的部位,如手术切口等处[1]。故血管生成对子宫内膜异位症的发生有着至关重要的作用。

1.2 VEGF、MMPs、ENS与血管生成血管内皮生长因子(VEGF)是一种结合肝素的二聚体糖蛋白,能直接刺激血管内皮细胞移动、增殖及分裂,并增加微血管通透性,VEGF是针对内皮细胞特异性最高,促血管生长作用最强的有丝分裂原[4]。有研究表明VEGF等促血管生成因子不但通过腹腔和组织局部旁分泌途径发挥作用,也可能通过内分泌途径刺激体内的异位子宫内膜生成新的血管,促进子宫内膜异位症的发生和发展。朱虹等[5]认为基质金属蛋白酶(MMPs)有20余种,它们由功能各不相同的3部分组成,包括:氨基酸的信号肽和前肽部分,羧基端的类血红素结合蛋白区及中间的催化活性区域,血管生成过程中内皮细胞循环及血管结构的形成均需要细胞外基质的降解和重建,MMPs能够降解基底膜糖蛋白及细胞外基质成分,故在血管形成中起重要作用。有学者[6]认为抑制因子内抑素(ENS)是XVⅢ胶原的C末端片段,它能特异性抑制血管内皮细胞增殖,具有强烈的抑制新生血管形成的能力,是目前已知最强的内源性血管形成抑制因子,在血管形成过程中有重要作用。

2 中医对子宫内膜异位症病因病机的认识

中医学古文献中并无“子宫内膜异位症”病名的记载,但根据子宫内膜异位症的主要临床表现,可将其归属于“痛经”“瘕”“月经不调”“不孕”等病范畴中[7]。生长在子宫腔以外的子宫内膜组织,发生周期性的出血,从而形成了“离经之血”,即“瘀血”。1990年中国中西医结合学会妇产科第三届学术会议将子宫内膜异位症中医诊断标准修订为血瘀证,认为瘀血内阻是子宫内膜异位症的基本病机,子宫内膜异位症的发生与气滞、气虚、寒凝、湿热、肾虚、手术等因素密不可分。而瘀之形成,又与脏腑功能失常、血气失调及感受外邪等因素有关,活血化瘀是治疗子宫内膜异位症的根本大法。王淑美等[8]采用鸡胚绒毛尿囊膜法从26种活血化瘀中药中提取的单体和有效成分能有效抑制血管生成,如三棱、莪术、皂角刺、乳香、没药、红花等。

3 中医对子宫内膜异位症的治疗

3.1 辨证论治中医妇科学将子宫内膜异位症辨证分为以下证型:气滞血瘀证、寒凝血瘀证、肾虚血瘀证、气虚血瘀证、热灼血瘀证[7]。陈景伟等[9]选取100例子宫内膜异位症患者,补肾温阳化瘀方组、孕三烯酮组各50例,疗后MVD与VEGF较疗前减少,子宫内膜异位症在位、异位内膜中MVD与VEGF的表达呈正相关,补肾温阳化瘀方能阻断子宫内膜异位症的血管生成,促使病灶消散、吸收,并能调节患者紊乱的免疫功能。韩春艳[10]用祛瘀解毒方治疗35例血瘀蕴毒型子宫内膜异位症患者,3个月后,祛瘀解毒方组患者月经不调、痛经等中医血瘀蕴毒证候得到有效改善,EMAb的阳性率及血清CA125的水平均较疗前下降,内分泌水平得以改善,血清及腹腔液中VEGF水平显著降低,提高了妊娠率,VEGF治疗前后有统计学意义(P<0.01)。

3.2 经方治疗吕音[11]运用血府逐瘀汤治疗子宫内膜异位症患者,疗后中医症状体征较前改善,血清CA125、VEGF水平下降,差异有统计学意义(P<0.05)。张文举等[12]用桂枝茯苓丸每日灌服子宫内膜异位症模型大鼠,结果显示桂枝茯苓丸可以抑制子宫内膜异位症模型大鼠异位内膜的血管生成,使异位内膜萎缩,显著降低VEGF水平。陈蓉等[13]运用大七气汤治疗子宫内膜异位症模型大鼠,疗程结束后显示:大七气汤能明显抑制子宫内膜异位症模型大鼠异位内膜VEGF、MMP-9的表达,从而明显抑制异位内膜周围血管形成,使异位内膜萎缩。

3.3 验方治疗张敏等[14]每日灌服复方莪术散治疗子宫内膜异位症模型大鼠,疗程结束后示复方莪术散在一定剂量关系上能够显著抑制异位组织的生长,缩小异位病灶体积,抑制MMP-2和VEGF的表达,与模型对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。张宝文等[15]运用补肾祛瘀汤灌服子宫内膜异位症模型大鼠,疗后示补肾祛瘀汤可明显降低大鼠腹腔液IL-12P40和血清VEGF水平(P<0.05),从而激活NK细胞,加强NK细胞对自身内膜外周血淋巴细胞的细胞毒作用,抑制血管生成,达到治疗子宫内膜异位症的目的。

3.4 中成药治疗王小翠等[16]灌服加味佛手散治疗子宫内膜异位症模型大鼠,疗程结束后显示加味佛手散能有效抑制异位内膜组织增生,降低MVD及VEGF蛋白的表达,并能降低子宫内膜异位症大鼠血清和异位内膜组织中PGE2的含量,促进ENS蛋白的表达,说明加味佛手散具有抗血管生成作用,其作用机制与抑制VEGF及促进ENS蛋白表达有关。

3.5 中药单药治疗陈蓉等[17]每日灌服中药姜黄治疗子宫内膜异位症模型大鼠,疗后VEGF、金属蛋白酶(MMP-9)均明显下降,抑制异位内膜生长,促进其萎缩,抑制血管生成,改善盆腔血液循环,而达到治疗子宫内膜异位症的目的。倪婕等[18]用不同剂量的紫草素治疗子宫内膜异位症模型小鼠,结果显示各剂量紫草素均能抑制VEGF表达,降低血清VEGF的含量,抑制异位内膜血管新生,阻止其种植和生长而达到治疗子宫内膜异位症的目的。