Fischer法合成2，5－二甲基吲哚的工艺研究

徐小军，尤庆亮，2，余朋高，喻宗沅

（1．湖北省化学研究院，湖北 武汉430074；2．江汉大学，湖北 武汉430056）

吲哚及其衍生物是重要的有机合成原料和中间体，在医药、香料、染料和农用高效植物生长调节剂等领域有着十分广泛的用途［1－5］。2，5－二甲基吲哚具有独特的药理活性，是制备很多药物、生物碱的重要中间体，应用前景广阔。2，5－二甲基吲哚的合成方法已有报道［6－8］，普遍反应试剂昂贵、反应步骤多，难以规模化制备。Fischer法反应步骤少、原料价廉易得，是最便捷、最经济的吲哚衍生物合成方法，研究2，5－二甲基吲哚的Fischer法合成、探索适合规模化制备的合成工艺具有重要的实用价值。

作者采用Fischer法，以4－甲基苯肼盐酸盐为原料合成2，5－二甲基吲哚，并优化了合成工艺条件。合成路线为：4－甲基苯肼盐酸盐首先经碱中和游离后与丙酮反应生成4－甲基丙酮苯腙，再在催化剂作用下成环反应生成2，5－二甲基吲哚，如图1所示。

图1 2，5－二甲基吲哚合成路线Fig．1 Synthetic route of 2，5－dimethylindole

1 实验

1．1 试剂与仪器

4－甲基苯肼盐酸盐、联苯醚，工业级；甲苯、丙酮、氯化锌、石油醚（60～90℃）、正丁醇、多聚磷酸、氢氧化钠、氨水、乙酸、无水乙醇、盐酸、硫酸，分析纯。

Agilent 1100型高效液相色谱仪、Agilent 7890A型气质联用仪，美国Agilent公司；Mercury VX－300M型核磁共振波谱仪，美国Varian公司；Nicolet 670型红外光谱仪，美国Nicolet公司；X－4型数字显微熔点仪，北京泰克仪器有限公司。

1．2 方法

1．2．1 4－甲基苯肼的合成

在500mL烧杯中加入40．0g（约0．25mol）4－甲基苯肼盐酸盐（经HPLC检测纯度为97．2%）、40mL水，充分搅拌使其溶解，35℃、搅拌下滴加约110mL 2 mol·L－1的NaOH溶液至pH值为8～9，静置，减压抽滤，真空干燥，得灰黄色粉末状4－甲基苯肼25．6g。

1．2．2 4－甲基丙酮苯腙的合成

将25．6g（约0．21mol）4－甲基苯肼、30mL甲苯加入到500mL三口烧瓶中，室温搅拌下滴加15．1g（0．26mol）丙酮，1h加毕，反应液呈红棕色；加装油水分离器（里面加甲苯）及回流冷凝管，油浴加热，反应过程中以TLC监测（展开剂选用乙酸乙酯∶石油醚 ＝1∶1，体积比），加热回流4h；水泵减压蒸除低沸点物质，即得4－甲基丙酮苯腙粗品30．6g，不经处理直接进行下一步成环反应。

1．2．3 2，5－二甲基吲哚的合成及后处理

（1）合成 向1．2．2三口瓶中加入惰性溶剂联苯醚20mL、10g无水ZnCl2，加热到130℃，随着反应的进行，有白色气体产生，温度持续上升；当反应温度逐渐下降时，即停止反应，得2，5－二甲基吲哚粗品，色谱收率87．8%（以HPLC含量计）。

（2）后处理 先进行热萃取：加入石油醚与正丁醇的混合溶剂，加热回流，趁热倾滗出清液，冷却析出、抽滤、干燥，得淡黄色2，5－二甲基吲哚19．6g，收率64．4%（以4－甲基苯肼计），纯度96．5%，熔点112～114℃。再经乙醇（良溶剂）与水（不良溶剂）重结晶：取热萃取后的2，5－二甲基吲哚于玻璃容器中，先加入适量乙醇加热搅拌溶解，过程中滴加少量水；当开始析出沉淀时，停止滴加；自然冷却后移入冰箱冷却，得白色片状结晶，纯度99．5%。

1．2．4 HPLC色谱条件

HPLC Agilent 1100四元泵，二极管阵列检测器，检测波长220nm；C18色谱柱（150mm×4．6mm）；流动相 A：CH3CN、B：H2O（含0．05%H3PO4），0～5 min A从60%～80%；流速1．2mL·min－1。

2 结果与讨论

2．1 2，5－二甲基吲哚的表征［7］

2，5－二甲基吲哚，白色片状结晶，熔点112～114℃（石油醚／正丁醇）。

经HPLC分析测得2，5－二甲基吲哚的保留时间t＝4．131min，纯度99．5%。

1HNMR（CDCl3，300MHz），δ：7．71（brs，1H），7．32（s，1H），7．15（d，J＝8．1Hz，1H），6．93（d，J＝8．1Hz，1H），6．15（s，1H），2．44（s，3H），2．42（s，3H）。

13CNMR（CDCl3，300MHz），δ：135．5，134．5，129．5，129．0，122．6，119．6，110．1，100．1，21．7，14．0。

GC－MS，m／z：145［M］＋。

IR（KBr），ν，cm－1：3400（N－H）；3035（＝C－H），2914（－C－H），1600～1450（苯及吡咯环骨架振动），1560（C－N），1384［δas（－C－H）］，1340［δs（－C－H）］，883～700［δ（C－H）］。

2．2 合成工艺的优化

2．2．1 反应方法的影响

在确定分步合成方法前，曾尝试“一锅”法：在装有温度计、搅拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的四口烧瓶中加入4－甲基苯肼盐酸盐，室温搅拌下滴加NaOH溶液至pH值为7～8，滴加丙酮后搅拌下升温回流。当4－甲基丙酮苯腙色谱收率大于95%后，加入催化剂，继续回流进行成环反应。HPLC监测分析表明，大量4－甲基丙酮苯腙未转化为目标产物（4－甲基丙酮苯腙76．4%，2，5－二甲基吲哚19．7%），可能是体系中低沸点物质较多且含水，成环反应不易进行的缘故。

为此，采取分步合成法：即先对4－甲基苯肼盐酸盐进行游离处理，再与丙酮反应生成4－甲基丙酮苯腙，减压蒸除低沸点物质，不经纯化，直接用于下一步成环反应。

2．2．2 油浴温度对4－甲基丙酮苯腙合成的影响

在合成4－甲基丙酮苯腙的反应中，丙酮先在室温下滴加，以减少丙酮挥发；在加入带水剂甲苯后应升高油浴温度，以尽可能好地分出反应所生成的水。油浴温度对4－甲基丙酮苯腙合成的影响结果如图2所示。

图2 油浴温度对4－甲基丙酮苯腙合成的影响Fig．2 Effect of oil－bath temperature on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由图2可知，当油浴温度升高至90℃时（实际体系反应温度为75℃），4－甲基丙酮苯腙色谱收率最高，为95．2%；继续升高油浴温度，收率反而有所下降，可能是回流太快，丙酮损失所致。因此，选择适宜的油浴温度为90℃。

2．2．3 反应时间对4－甲基丙酮苯腙合成的影响（图3）

图3 反应时间对4－甲基丙酮苯腙合成的影响Fig．3 Effect of reaction time on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由图3可知，反应初期随着反应时间的延长，4－甲基丙酮苯腙色谱收率明显升高；4h后，继续延长反应时间，收率变化不大。因此，选择适宜的反应时间为4h。

2．2．4 丙酮与4－甲基苯肼的摩尔比对4－甲基丙酮苯腙合成的影响（图4）

图4 丙酮与4－甲基苯肼摩尔比对4－甲基丙酮苯腙合成的影响ig．4 Effect of molar ratio of acetone to 4－methyl－phenyldrazine on synthesis of 4－methyl acetone phenylhydrazone

由图4可知，4－甲基丙酮苯腙色谱收率随丙酮与4－甲基苯肼摩尔比的增大逐渐升高；但摩尔比超过1．2∶1后进一步增大丙酮用量，收率趋于稳定。因此，选择适宜的丙酮与4－甲基苯肼的摩尔比为1．2∶1。

2．2．5 溶剂对4－甲基丙酮苯腙成环反应的影响

在4－甲基丙酮苯腙成环生成2，5－二甲基吲哚的反应中，温度比较重要，温度低时成环反应不易进行。因此，在生成4－甲基丙酮苯腙后，应减压蒸除甲苯等低沸点物质，以利于反应体系在130℃左右进行。但该反应为放热反应，随着反应的进行温度会持续上升至200℃以上，导致大量副产物生成。曾尝试加入惰性高沸点溶剂以使反应物接触均匀并防止局部过热，减少副产物生成。结果发现：在4－甲基丙酮苯腙粗品为30．6g、无水ZnCl2为10g、反应温度为130℃、反应时间为30min的条件下，未加入联苯醚时，2，5－二甲基吲哚色谱收率最高为80．7%；加入20mL联苯醚时，收率可达87．8%。

选用联苯醚溶剂的缺点是在后处理过程中，联苯醚会与热萃取溶剂互溶，影响热萃取后2，5－二甲基吲哚的析出效果；水蒸气蒸馏时联苯醚也会被水蒸气带出，影响析出结晶。选择合适的高沸点惰性溶剂尚有待进一歩研究。

2．2．6 不同催化剂对4－甲基丙酮苯腙成环反应的影响

在Fischer成环反应中，可供选择的催化剂较多，如ZnCl2、乙酸、乙酸＋HCl气（将HCl气体通入乙酸溶液中至饱和）［9］、活性白土（市售，参照文献［10］处理）、锌粉＋盐酸、多聚磷酸＋ZnCl2、多聚磷酸等。在不加惰性溶剂条件下考察不同催化剂对4－甲基丙酮苯腙成环反应的影响，结果如图5所示。

图5 不同催化剂对成环反应的影响Fig．5 Effect of different catalysts on cyclization reaction

由图5可知，ZnCl2和多聚磷酸＋ZnCl2的催化效果较好，其它催化剂效果均不太理想。可能原因是，吲哚化合物在质子酸存在下不太稳定，吲哚环容易分解，导致2，5－二甲基吲哚色谱收率较低。文献［11］也认为，Fischer成环反应常用的3种路易斯酸催化剂ZnCl2、AlCl3和FeCl3中ZnCl2的催化效果最好。因此，选择ZnCl2作为催化剂。

2．2．7 ZnCl2用量对4－甲基丙酮苯腙成环反应的影响

在不加惰性溶剂条件下，考察ZnCl2用量对4－甲基丙酮苯腙成环反应的影响，结果如图6所示。

图6 ZnCl2用量对成环反应的影响Fig．6 Effect of ZnCl2dosage on synthesis of cyclization reaction

由图6可知，2，5－二甲基吲哚的色谱收率随ZnCl2用量的增加先上升而后逐渐下降，在ZnCl2用量为10g（质量分数为32．6%）时最高。

2．2．8 后处理方法的选择

先后采用水蒸气蒸馏和热萃取两种方法对2，5－二甲基吲哚粗品进行后处理。首先尝试了水蒸气蒸馏法，效果不太理想，馏出液冷却后没有预期的结晶析出，而是以油状物形式附着在瓶壁或底部。

继而用石油醚单一溶剂进行热萃取，结果多次反复热萃后的萃取效率仍不高；随后用乙醇与石油醚混合溶剂（体积比1∶15）来进行热萃取，但仍未能较好析出结晶，瓶底有油状物；最后使用醇类中与水互溶性较差的正丁醇与石油醚混合溶剂（体积比1∶8），热萃取效果较好，热萃取后产物纯度99．5%、收率64．4%、熔点112～114℃。

3 结论

采用Fischer法，以4－甲基苯肼盐酸盐为原料，经碱中和后与丙酮反应生成4－甲基丙酮苯腙，再在ZnCl2催化下进行成环反应，成功地合成了2，5－二甲基吲哚，收率达64．4%，经乙醇与水重结晶后纯度为99．5%。该工艺反应步骤少、原料价廉易得，适合规模化制备。

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