追赶生长和代谢综合征的相关性

林璐综述，高勇义审校

(海南省人民医院内分泌科，海南海口570311)

追赶生长和代谢综合征的相关性

林璐综述，高勇义审校

(海南省人民医院内分泌科，海南海口570311)

代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)的病因、发病机制十分复杂，涉及与遗传和环境因素相互作用有关的诸多因素。其中，腹型肥胖和胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）在代谢综合征发病中的核心地位已得到广泛认可。本文总结了近年临床和科研工作中关于代谢综合征发病机制的最新进展，以及探讨追赶生长在代谢综合征发生发展中所起的作用。

代谢综合征；腹型肥胖；胰岛素抵抗；追赶生长

代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)被认为是心血管疾病的多种代谢危险因素的集结，其临床结局为心血管疾病的罹患率和病死率成倍增高。随着肥胖人口在全球范围的迅速增加，MS的患病率成倍上升，而这最终将会导致全球糖尿病及心血管疾病患病率及病死率的大幅上升。由于缺乏统一的诊断标准和明确的发病机制，MS的概念从诞生之日起就一直存在诸多争议。国内外对MS的病因和发病机制，从基础到临床做了大量的研究工作，目前已取得了一定的共识。本文总结了近年来临床和科研工作中关于代谢综合征发病机制的最新进展，以及探讨追赶生长在代谢综合征发生发展中所起的作用。

1 代谢综合征概述

1.1 代谢综合征概念和流行病学特点MS是指包括肥胖（特别是腹型肥胖）、糖耐量异常或IR、血脂异常[包括高甘油三酯血症、游离脂肪酸(Free fatty acids，FFAs)增多和低高密度脂蛋白血症]和高血压的集结，以及一些与其相关的临床表现如多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)、动脉粥样硬化、促炎症状态、氧化应激和非酒精性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。近年来，国内外一系列的MS流行病学调查显示，MS的人群发病率正以惊人的速度上升。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）估计全球约1/3的人口为MS(3rdInternational Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome，Nice，France，2009)。美国健康营养调查(The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)(2003-2006)20岁以上3 423人的调查结果显示，近乎34%的成年人符合NCEP/ATPⅢ关于MS的诊断标准[1]。随着年龄的增长，MS的患病率迅速上升。40～59岁群体的患病率接近20～39岁人群患病率的3倍。而60岁以上的人群，男性和女性的患病率分别升高至年轻人的4倍和6倍以上。一系列关于MS在欧洲的发病率的研究已相继被报道。尽管所依据的诊断标准不同(包括NCEP/ATPⅢ、IDF和WHO的定义)，但综合结果显示，近乎1/4的欧洲居民患有MS[2]。在中国上海，一项包括3 175名16岁以上研究对象的横断面调查中，符合NCEP/ATPⅢ标准的MS为22.9%[3]。而MS在印度的流行率相对其他亚洲国家稍有偏高[4]。MS是心血管疾病多种危险因素的集结，患有MS的患者发生心血管并发症的风险是其他患者的两倍，而发生糖尿病的风险则高达5倍[2，5]。大量证据显示MS已成为一个全球性广泛流行的重大社会卫生问题。

1.2代谢综合征的诊断标准迄今为止，国际上尚无统一的MS诊断标准。自1999年WHO发表了第一个MS的诊断标准，先后有多家研究机构或组织提出了不同的定义。但目前应用最广泛的为WHO的定义(1999)[6]，美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次报告(ATPⅢ)的诊断标准[7]及国际糖尿病联盟（2005）世界新标准[8]。表1列出了各家的诊断标准。各诊断标准之间的差异反映各侧重点的不同，以及对MS认识的不同。尽管上述诊断标准有一些差别，但有其共同之处，即各标准均纳入肥胖、血脂异常、高血压及高血糖4个基本组成成分，说明在这方面，各家已达成共识。其次对腹型肥胖和胰岛素抵抗在代谢综合征的中心地位的意见，已得到广泛认可。

表1 代谢综合征诊断标准比较

1.3 代谢综合征的发病机制当美国学者Reaven首次提出“X综合征”的概念时，他并未将任何评价肥胖的指标纳入他的描述当中；Reaven注意到临床上许多患者同时伴有糖耐量异常、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和高血压等症状，这些危险因素共同促进了心血管疾病的发生发展，他认为IR是MS多种异常的共同病理基础[9]。在随后的几十年研究中发现，除了IR外，还有其他因素如慢性促炎症状态和血栓倾向亦加盟MS，使得MS的范围加以扩大和延伸。而肥胖，特别是腹型肥胖在MS发生发展中的核心作用得到了学者们的广泛认可[10-11]。2004年AHH/NHLBI/ADA联合会议的报告[12]将MS的发病机制归为主要3类因素：1）肥胖和脂肪组织的疾病；2）胰岛素抵抗；3）一组相关的独立危险因素（包括肝、血管及免疫源性的各种分子）。

1.3.1 腹型肥胖肥胖是指由于遗传和环境等因素共同作用，导致机体能量代谢失衡，热量摄入大于消耗，过剩的能量以脂肪的形式储存下来，导致体重增加，从而危害机体健康的一种疾病。近年来全球人口肥胖率在迅速增加，同时引发MS的患病率亦在急剧上升[4]。许多证据表明，不仅总脂量与MS相关，而且脂肪组织的局部分布与MS有关，最引人注目的是腹部脂肪堆积在MS发生发展中所起的重要作用。一些前瞻性研究提示，MS与腹部脂肪的相关程度明显超过人体总脂量[13-14]。与皮下脂肪组织相较，腹部脂肪组织更多表现为一个功能高度活跃的内分泌器官，其内分泌功能与胰岛素敏感性密切相关[15]。而两者的脂肪细胞亦具有不同的组织形态学和生理功能。皮下脂肪组织的脂肪细胞体积较小，且对胰岛素作用敏感，其主要功能是储存中性脂肪（脂库）及供给能量。脂肪组织除脂肪细胞外不含有血管基质和细胞浸润。而内脏脂肪组织的脂肪细胞体积较大，更具有胰岛素抗拒性，含有高度发达的脉管系统及大量炎症细胞浸润。由于胰岛素抗拒性增高，这类体积大的脂肪细胞更易发生脂解而引起极低密度脂蛋白（Very-low-density lipoprotein，VLDL）和低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein，LDL）在肝脏的合成增加，从而促使血脂异常的发生。越来越多的研究提示，脂肪组织中的炎症细胞通过脂肪细胞因子产生的促炎症作用和致血栓形成作用来调节脂肪细胞的生理功能。这些细胞因子包括瘦素、抵抗素、TNF-α、白介素6（IL-6）、C反应蛋白、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制因子1（Plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的水平，通常在肥胖个体和糖尿病患者身上出现增高[15-17]。然而脂肪细胞产生的脂联素（Adiponectin）被认为是心血管疾病（CVD）的保护因子。但在腹部脂肪组织中脂联素水平却处于一种相对缺乏的状态。

1.3.2 胰岛素抵抗IR的定义是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态[18-19]。众所周知，胰岛素的生理效应很广泛，除了能够调节糖、脂肪和蛋白代谢，还具有促有丝分裂及细胞增殖（大剂量时）和调节内皮功能的作用。也因此使得MS在临床上呈现明显的异质性[10]。胰岛素抵抗机制十分复杂，涉及多种遗传和环境因素的相互作用。除了少数是因为胰岛素抗体的形成和胰岛素受体基因突变，MS中胰岛素抵抗的主要原因是胰岛素[10]。全过程十分复杂，其中许多环节尚不清楚。目前大家主要关注于以下三个方面：⑴胰岛素受体底物（Insulin receptor substrate，IRS）家族异常；⑵P13-激酶(P13K)/PKB信号通路异常；⑶葡萄糖载体蛋白(Glut)的异常。

1.3.3 其他相关的独立危险因素除了肥胖和IR这两个因素之外，其他相关危险因素可能在一定程度上对MS的发生发展亦产生一定影响。但这些相关危险因素,如血脂异常、血压等，均受到各自独立的基因和环境因素的调节，且它们所产生作用的大小还因种族不同而不同[20-21]，从而导致MS不同的临床表现。

2 追赶生长

2.1 追赶生长概念1963年Leitch[22]总结提出追赶生长的概念，饥荒、饮食不当或某些引起生长发育受限的疾病如腹部疾病、肾病、生长激素缺乏、宫内生长迟缓等都可继发出现追赶生长[23-24]。追赶生长(Catch-up growth)在机体主要表现为一过性的生长抑制后出现的快速生长现象[23]。这原本是机体从发育迟滞或生长受限的病理状态中加速恢复的过程，是机体自我保护和代偿的生理机制。

2.2 追赶生长与代谢综合征的相关性越来越多的研究发现，追赶生长本身会对机体造成长期的不利影响，导致成年后MS等一系列肥胖相关代谢性疾病的发生[25-27]。在芬兰最近的一项回顾性研究中，发现出生时个体较小且随后发生了追赶生长的个体，发生胰岛素抵抗相关的心血管事件的风险较高[27]。这些升高的风险值与儿童期体重增长的速度密切相关而非任何年龄所达到的MS值，这一结果强调了追赶生长本身对随后发生IR和心血管事件风险的重要作用。同样有证据显示，那些早产的个体在生命早期出现追赶生长同样增加了日后发生胰岛素抵抗的风险。最后，需要强调的是生命早期的追赶生长所致的发生肥胖和IR相关疾病的风险增高并不仅限于早产或小于胎龄儿（Small for gestational age，SGA）的人群。同样有研究报道，在出生时体重相对较轻或身长较短的正常胎龄儿（Appropriate for gestational age，AGA），同样可能因为轻微的宫内生长受限而在出生后出现追赶生长[28]。那么，我们所关注的是追赶生长是如何导致肥胖和胰岛素抵抗相关疾病发生风险的增高。

3 追赶生长发生代谢综合征的机制

3.1 发育程序化和节俭表型最为人们所接受的假说即“代谢的程序化”或“代谢印记”。该假说强调在个体生长发育的关键阶段，食物短缺、营养不良或其他任何损伤都会引起机体组织结构和功能的永久性变化，而在神经内分泌系统则涉及能量代谢和体重调节的改变[29-30]。“代谢程序化”在用来解释生命早期营养和生长模式对日后发生肥胖和相关疾病时，经常被理解为生命早期适应性反应形成的“节俭表型”对日后的不适应。这一“节俭表型假说”(Thrifty phenotype hypothesis)最早由Baker和Hales于1992年提出[31]。该假说强调了生命早期环境因素的影响，认为胎儿在宫内对营养不良环境的反应和适应，引起机体的器官和组织结构、生理和代谢的一系列永久的程序性变化，这种变化对个体会产生终身的影响，使其在成年后易于发生IR、MS、糖尿病及心血管疾病等成年期慢性疾病。在大脑生长发育期瘦素分泌的紊乱是胎儿和新生儿发生程序性变化从而导致肥胖和MS发生的机制之一。瘦素在发育程序化中的重要性已被越来越多的实验所证实。营养不良或低蛋白饮食的妊娠大鼠，出生的后代给予高脂饮食会引起幼鼠肥胖或IR的发生，但若在母鼠妊娠期间或哺乳期给予瘦素能够避免这一现象的发生。生命早期瘦素水平在个体发育过程中的作用亦在临床观察中被证实。由于瘦素能够进入母乳，而相较于人工喂养，母乳喂养被发现能够降低个体日后发生肥胖的风险[32-33]。此外，发生追赶生长的SGA[34]或从轻度蛋白质-能量营养不良中恢复的儿童[35]，其体内血清瘦素水平增高说明高瘦素血症和瘦素抵抗可能参与追赶生长的发病机制。发生于生命早期的追赶生长，高胰岛素血症通过诱导下丘脑形态学和交感肾上腺系统的功能状态的改变，从而引起日后肥胖的发生[29]。关于发生追赶生长的SGA个体糖负荷后胰岛素反应增高的现象早已被人们报道，近期许多国家的研究相继证实，婴儿期较为瘦弱的个体在儿童期的追赶生长中出现胰岛素水平的升高[36-37]。这些研究均强调，IR和高胰岛素血症的发生发展是追赶生长导致成年后一系列疾病发生的机制之一。

3.2 脂肪的追赶生长现有研究发现，脂肪的优先或过度生长与胰岛素抵抗和糖代谢紊乱之间存在密切联系。早在30多年前就有学者发现，从严重营养不良中恢复的儿童在达到理想的体重升高比时，体脂含量高达25%～37%，明显高于同期营养水平较好的儿童。关于脂肪的优先追赶生长的更直接的证据来自于西班牙近期的一项追踪研究，该研究对2～5岁的出生时为SGA的儿童运用DEXA进行追踪观察[38]。对相关研究数据的再分析[39]显示从2～4.5岁，在相近的体重增长和BMI的情况下，出生时低体重的儿童与正常儿童相比较总体脂较非脂肪组织增长明显，因而显著提高脂肪组织/非脂肪组织之比。大约4岁时，那些低出生体重的儿童肥胖和腹型肥胖的发生率明显高于正常出生体重者[38]。综上，这些研究进一步强调在婴幼儿的追赶生长中出现脂肪的优先生长伴有非脂肪组织生长滞后，是其日后发生IR的诱因。芬兰[40]和英国[41]的研究显示，这些与糖耐量受损相关的身体组成的改变将持续至成年。在进行了年龄和BMI的匹配之后，健康老年个体中低出生体重者较正常出生体重者非脂肪组织减少3～5 kg，但脂肪组织含量和腹部脂肪堆积明显增高。目前对上述现象的发生机制尚不十分清楚。有研究显示追赶生长早期骨骼肌产热抑制，骨骼肌葡萄糖摄取能力下降进而导致葡萄糖利用重新分布，骨骼肌选择性IR，使机体节约能量优先供应脂肪的合成[42]。无论怎样，这些在低出生体重者不同年龄段的研究指出早期但长期持续存在的糖代谢受损和身体组成改变与追赶生长发生时脂肪组织的优先或过度生长密切相关。

3.3 细胞损伤的积聚也有学者认为，敏感靶器官组织中细胞损伤——氧化应激增加，蛋白质周转减少，端粒酶缩短的积聚是原因之一[43]。研究发现，发生追赶生长的动物模型肝脏组织存在明显的内质网应激。这种细胞损伤可能是因为机体能量优先供应细胞生长，而抗氧化应激的酶由于能量不足而表达减少，细胞尤易收到攻击。

4 总结

流行病学和临床研究提示发生追赶生长的婴幼儿和儿童，在成年后易于发生IR、MS、2型糖尿病和心血管疾病等成年期慢性病。追赶生长引起这些疾病发生风险增高的发病机制尚未明了，但大量研究证据显示追赶生长自身的动态过程是以IR的形成和脂肪组织的优先和过度生长为特点的。本文先是总结了近年临床和科研工作中关于代谢综合征发病机制的最新进展，接着着眼于追赶生长这一广泛存在于自然界的机体自我代偿和保护现象，介绍了其与MS发病危险性的关系。追赶生长发生时脂肪的优先生长可能是日后肥胖和胰岛素抵抗相关疾病的高危因素。对胎儿生长受限（IUGR）模型的研究显示，在出生后追赶生长时期给予合理的营养干预和（或）药物干预，可以防止或减轻MS等代谢疾病的发生[44-45]。追赶生长在当今社会普遍存在，因此从这一现象着手研究肥胖和胰岛素抵抗相关疾病并寻找干预手段为遏制全球MS等一系列成年期慢性代谢性疾病流行趋势带来新的希望。

[1]Ervin RB.Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over,by sex,age,race and ethnicity,and body mass index:United States,2003-2006[J].Natl Health Stat Report,2009, 13:1-7.

[2]Grundy SM.Metabolic syndrome pandemic[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008,28:629-636.

[3]范建高,李新建,朱军,等.上海市成人代谢综合征与脂肪肝关系分析[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(4):306-309.

[4]Deepa M,Farooq S,Datta M,et al.Prevalence of metabolic syndrome using WHO,ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study(CURES-34)[J]. Diabetes Metab Res Rev,2007,23:127-134.

[5]Nesto RW.The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease[J].Rev Cardiovasc Med,2003,4:11-18.

[6]World Health Organization.WHO consultation:definition,diagnosis and clasification of diabetes mellitus and its complications[J]. Geneva:WHO,1999.

[7]Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection.Evaluation,and treatment of high blood cholesterol in adults(Adult Treatment PanelⅢ)[J].JAMA,2001,285:2486-2497.

[8]Alberti KG,Zimmet P,Shaw J.The metabolic syndrome:a new worldwide definition[J].Lancet,2005,24(366):1059-1062.

[9]Reaven Gm.Role of insulin resistance in human disease[J].Diabetes,1988,37:1595-1607.

[10]Shirai K.Obesity as the core of the metabolic syndrome and the management of coronary heart disease[J].Curr Med Res Opin, 2004,20:295-304.

[11]Phillips LK,Prins JB.The link between abdominal obesity and the metabolic syndrome[J].Curr Hypertens Rep,2008,10:156-164.

[12]Grundy SM,Hansen B,Smith SC.Clinical management of metabolic syndrome,Report of AHA/NHLBI/ADA Conference on Scientific Issue Related to Management[J].Circulation,2004,109: 551-556.

[13]Ascaso JF,Romero P,Real JT,et al.Abdominal obesity,insulin resistance,and metabolic syndrome in a southern European population[J].Eur J Intern Med,2003,14(2):101-106.

[14]Janssen I,Katzmarzyk PT,Ross R.Body mass index,waist circumference,and health risk:evidence in support of current National Institutes of Health guidelines[J].Arch Intern Med,2002,162(18): 2074-2079.

[15]Wajchenberg BL.Subcutaneous and visceral adipose tissue:their relation to the metabolic syndrome[J].Endocr Rev,2000,21: 697-738.

[16]Wellen KE,Hotumisligil GS.Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue[J].J Clin Invest,2003,112:1785-1788.

[17]Nells JG,Olefsky JM.Inflamed fat:what starts the fire?[J].J Clin Invest,2006,116:33-35.

[18]Reaven GM.Insulin resistance and its consequences[M]//A Fundamental and Clinical Text.D LeRoith,SI Taylor,JM Olefasky(eds). Philadelphia,Lippincott,Williams and Wilkins,2004:899-915.

[19]Flakoll PJ,Jensen MD,Cherrington AD.Physiological action of insulin[M]//DLeRoith,SI Taylor,JM Olefasky,etal.A Fundamental and Clinical Text.Philadelphia,Lippincott,Williams and Wilkins, 2004:165-181.

[20]Saad MF,Lillioja S,Nyomba BL,et al.Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance[J].New England Journal of Medicine,1991,324:733-739.

[21]Anderson PJ,Critchley JAJH,Chan JCN,et al.Factor analysis of the metabolic syndrome:obesity vs insulin resistance as the central abnormality[J].International Journal of Obesity,2001,25:1782.

[22]Leitch I.Growth and health[J].Br J Nutr,1951,5:142-151.

[23]Prader A,Tanner JM,Von Harnack.GA 1963 Catch-up growth following illness or starvation.An example of developmental canalization in man[J].J Pediatr,62:646-659.

[24]Gafni RI,Baron J.Catch-up growth:possible mechanisms[J].Pediatr Nephrol,2000,14:616-619.

[25]Metcalfe NB,Monaghan P.Compensation for a bad start:grow now,pay later?[J].Trends Ecol Evol,2001,16:254-260.

[26]Eriksson JG,Forsen T,Tuomilehto J,et al.Catch-up growth in childhood and death from coronary heart disease:longitudinal study[J]. BMJ,1999,318:427-431.

[27]Huxley RR,Shiell AW,Law CM.The role of size at birth and postnatal catch-up growth in determining systolic blood pressure:a systematic review of the literature[J].Journal of Hypertension,2000, 18:815-831.

[28]Hofman PL,Regan F,Jackson WE,et al.Premature birth and later insulin resistance[J].The New England Journal of Medicine,2004, 351:2179-2186.

[29]Hales CN,Barker DJ.The thrifty phenotype hypothesis[J].British Medical Bulletin,2001,60:5-20.

[30]Young JB.Developmental origins of obesity:a sympathoadrenal perspective[J].International Journal of Obesity,2006,30:41-49.

[31]Hales CN,Barker DJ.Type 2(non-insulin-dependent)diabetes mellitus:the thrifty phenotype hypothesis[J].Diabetologia,1992,35 (7):595-601.

[32]Vickers MH,Gluckman PD,Coveny AH,et al.Neonatal leptin treatment reverses developmental programming[J].Endocrinology, 2005,146:4211-4216.

[33]Locke R.Preventing obesity:the breast milk-leptin connection[J]. Acta Paediatrica,2002,91:891-894.

[34]Dewey KG.Is breastfeeding protective against child obesity?[J]. Journal of Human Lactation,2003,19:9-18.

[35]Jaquet D,Leger J,Tabone MD,et al.High serum leptin concentrations during catch-up growth of children born with intrauterine growth retardation[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1999,84:1949-1953.

[36]Buyukgebiz B,Ozturk Y,Yilmaz S,et al.Serum leptin concentrations in children with mild protein-energy malnutrition and catch-up growth[J].Pediatrics International,2004,46:534-538.

[37]Crowther NJ,Cameroun N,Trusler J,et al.Association between poor glucose tolerance and rapid post natal weight gain in seven-year-old children[J].Diabetologia,1998,41:1163-1167.

[38]Jornayvaz FR,Selz R,Tappy L,et al.Metabolism of oral glucose in children born small for gestational age:evidence for an impaired whole body glucose oxidation[J].Metabolism,2004,53:847-851.

[39]Ibanez L,Ong K,Dunger DB,et al.Early development of adiposity and insulin resistance after catch-up weight gain in small-for-gestational-age children[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,91:2153-2158.

[40]Modi N,Thomas EL,Harrington TA,et al.Determinants of adiposity during preweaning postnatal growth in appropriately grown and growth-restricted term infants[J].Pediatric Research,2006,60: 345-348.

[41]Eriksson J,Forsen T,Tuomilehto J,et al.Size at birth,fat-free mass and resting metabolic rate in adult life[J].Hormone and Metabolic Research,2002,34:272-276.

[42]Eriksson JG.Early growth,and coronary heart disease and type 2 diabetes:experiences from the Helsinki Birth Cohort Studies[J].International Journal of Obesity,2006,30:18-22.

[43]陈璐璐.从追赶生长角度剖析胰岛素抵抗相关疾病高发的机制[J].国际内分泌代谢杂志,2009,29(1):l-4．

[44]邱小汕,沈振宇,黄婷婷,等.早期营养干预对宫内生长迟缓大鼠瘦素、胰岛素敏感性的影响[J].中华内分泌代谢杂志,2004,20(2): 161-164.

[45]Stoffers DA,Desai BM,Deleon DD,et al.Neonatal exendin-4 prevents the development of diabetes in the intrauterine growth retarded rat[J].Diabetes,2003,52:734-740.

Correlation between catch-up growth and metabolic syndrome

LIN Lu,GAO Yong-yi.Department of Endocrinolo- gy,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 57031l,Hainan,CHINA

The etiology and pathogenesis of the metabolic syndrome(MS)is very complicated.The disease arises from the complex interplay of heredity and environmental risk factors.Visceral obesity and insulin resistance (IR)have been recognized as the most important pathogenic factors.This article reviews the recent progress in pathogenesis of MS,and the effects of catch-up growth on development of the MS.

Metabolic syndrome;Visceral obesity;Insulin resistance;Catch-up growth

R442.8

A

1003—6350（2013）06—0899—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.06.0384

2012-10-28）

林璐。E-mail：elainelin615@yahoo.com.cn