乙肝肝硬化的突变演化研究

孔 平，严广乐

1.上海医疗器械高等专科学校 基础部，上海 200093

2.上海理工大学 管理学院，上海 200093

乙肝肝硬化的突变演化研究

孔 平1，严广乐2

1.上海医疗器械高等专科学校 基础部，上海 200093

2.上海理工大学 管理学院，上海 200093

1 引言

乙肝肝硬化是一种常见的由乙肝引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，在我国是一种较为常见的具有极大危害性的慢性疾病，长期以来我国一直把慢性肝病的防治列为国家科技攻关计划[1]。

大量临床研究发现，肝炎后肝硬化的发展和变化具有明显的复杂系统突变的演化特征，其诊疗是一个典型的复杂系统问题，主要表现为以下特征：（1）乙肝肝硬化不是一因一果简单的病理问题，而是一个复杂的因果网络系统。（2）肝炎后肝硬化是一个动态变化的发病过程，具有阶段性地从量变到质变的演化特征。（3）从纵向来看，乙型肝炎及其肝炎后肝硬化从分子、细胞、组织、器官以及整体等又会呈现出一定的层次性，低层次的特性之和一般并不等同于高层次的特性，通常还会涌现出一些新的特性出来[2]。

事实上在国外，已有突变理论被应用于生物和医学中的案例研究。1979年美国一位医生E.J.Seif在研究甲状腺治疗时，利用突变理论分析甲状腺激素亢进的突变现象[3]；1984年，英国的G Uddenberg采用突变理论对儿童多动症（Minimal Brain Dysfunction，MBD）进行了描述和预测，并提出了治疗建议[4]；1990年，美国的Michael A.B.Deakin提出了采用突变理论描述厌食症的特征，并提出催眠法治疗方案[5]。1976年，Dent等用突变模型解决了“捕食者-被捕食者”种群的生态学问题[6]。2001年，Stephen J.和Guastello在非线性动力心理学的论著中，用突变理论的一些模型对心理学上一些问题进行了研究[7]。同年，D.G.Byrne等，利用尖点突变模型对吸烟和相应的禁烟问题进行了研究[8]。而国内目前还没有相关的研究报道。

在前期的研究中提出了基于CT影像识别的肝炎后肝硬化演化研究方法[9]，以及基于多重分形的肝脏CT影像边缘粗糙度的表征方法[10]。在此基础上本文以乙肝肝硬化的免疫反应突变模型为基础[11]，根据乙肝肝硬化的演变过程中病毒与免疫系统的特点和规律，建立了一种基于突变理论的乙型肝炎肝硬化演变模型，并通过临床数据对模型进行了拟合和验证。

2 乙肝肝硬化的免疫学机理

大量临床观察表明，慢性乙肝的肝细胞在溶解、破坏的过程中，可以产生各种不同的免疫调节因子，一方面它们可以使肝脏的免疫反应减轻和局限化，使得肝脏不至于被进一步地损伤；但另一方面代谢异常的免疫调节因子，又能够使得抑制毒T细胞的活力降低，从而使细胞毒T细胞和ADCC作用增加，并促成自身免疫反应，造成肝内外病变，使疾病迁延不愈。所以，人体感染病毒后，病毒是否会在体内持续复制、肝损害是否发生及它的类型，并不是单纯由病毒本身所决定的，而是由病毒、宿主及其互相作用的复杂系统所决定[11]。

3 乙肝肝硬化的突变模型

3.1 突变理论

突变理论是Thom以奇点理论，稳定性理论等数学理论为基础的用于研究不连续变化现象的理论[6]。突变理论不只是考虑单一参数的变化，而是考虑多个参数变化时平衡点附近分叉情况的全面图像，特别是其中出现的突然变化。基于乙肝肝硬化的免疫学机理，认为可以用复杂系统尖点型突变理论进行描述：乙肝肝硬化是一个由量变到质变的突变过程，而其演变过程大致可分为两个阶段：量变阶段（即慢性乙肝阶段）和质变阶段（即肝纤维化，或肝硬化初期阶段）。其模型如图1所示，对于慢性乙肝阶段的特征是：如果免疫系统良好的话，抗原与抗体在人体内维持平衡，病情始终保持为慢性乙肝，不转化为肝硬化，如图1中的循环a。对于乙肝肝硬化阶段的特征表现为：人体免疫系统失衡，人体对侵入的病毒发生免疫反应，出现肝脏病变。这一阶段又可分为乙肝肝硬化的初期（肝纤维化阶段）和后期（肝硬变阶段），在肝纤维化阶段（图1中的循环b），现代研究已经证明如果治疗措施恰当，完全可以通过及时治疗可恢复慢性乙肝阶段，但由于病毒无法彻底清除，因此这一阶段的病情表现为乙肝肝纤维化和慢性乙肝间的反复。在后期（图1中的循环c），由于在演变过程中存在病情持续或反复活动，导致疤痕组织就不断增多，日积月累，破坏了肝脏的正常结构，改变了肝脏的形态，并使肝脏质地变硬。因此，用突变理论来研究乙肝肝硬化的演化过程是非常适合的。

图1 乙肝肝硬化的突变模型

3.2 模型的状态变量和控制变量

乙肝肝硬化突变演化模型有1个状态变量和2个控制变量。

肝脏的CT影像是判断乙肝肝硬化演变程度的重要手段之一，其CT影像特点是：右肝体积缩小，左肝外叶增大，肝外缘呈波浪状及小结节状突出。脾大，胃冠状静脉曲张，腹水形成。肝体积缩小，肝裂增宽。肝内布满0.6～1.0 cm大小的再生结节，边缘呈小结节状凹凸不整[12]。因此，肝脏边缘的粗糙度可以表示乙肝肝硬化的发展程度，并作为图1所示的尖点型突变模型的状态变量x，粗糙度的计算方法可参考之前的研究结果“基于多重分形的肝脏边缘粗糙度分析”[10]。

由乙肝肝硬化的免疫学模型，乙肝肝硬化的发展由抗体（免疫细胞）和抗原（乙肝病毒）浓度控制，因此，可以选择抗原和抗体作为图1所示的尖点型突变模型的控制变量，其中抗原作为主控变量p，抗体作为次控变量q。

3.3 基于突变理论的乙肝肝硬化模型

以肝脏表面粗糙度为状态变量的乙肝肝硬化尖点型突变模型如下：

其中粗糙度D作为系统状态变量d，α为系统待定参数。抗原浓度p和抗体浓度q，分别作为系统主控变量和次控变量，β和γ为系统待定参数。

根据马克斯韦尔（Maxwell）约定对模型进行坐标变换。将标准方程O(x，a，b)的坐标旋转，并平移到新的坐标系W(d，p，q)，如图2所示，其变换满足下面的方程组：

式中，x0，y0，z0为原点O(x，a，b)至W(d，p，q)点的三维平移量，mij(i=1，2，3;j=1，2，3)为原坐标对新坐标的方向余弦，坐标变换的附加条件为：

其中δij为Kronecker符号，当i=j时，δij=1，否则δij=0。令d轴为曲面内某一直线，x轴与d轴平行，则p、q轴平行于平面aob，经计算得转轴系数矩阵为：

图2 尖点突变模型平衡曲面与分叉集曲线

其中θ为旋转角度，同时考虑旋转与平移时的坐标变换公式为：

4 临床实证

4.1 研究对象

根据实际数据，跟踪了自2006年1月至2006年6月期间诊断为轻度慢性乙型肝炎患者56例，其中男31例，女25例，年龄34～79岁，平均年龄55.9岁，并收集上述对象自2006年7月至2010年7月的肝功能化验数据和CT平扫影像。根据2000年9月西安全国肝病学术会议由中华医学会传染病与寄生虫病学会、肝病学分会联合修订的肝炎后肝硬化诊断标准[13]截至2010年7月，上述患者确诊为慢性乙肝21例（其中轻度9例，中度12例），肝纤维化26例，肝硬化初期患者9例。

4.2 临床数据

（1）肝脏边缘粗糙度

根据2009年12月的诊断结果，将上述病人2006年7月至2010年7月的数据分为慢性乙肝、肝纤维化和肝硬化三组，每组病例的肝脏边缘粗糙度均值和方差如表1。

表1 肝脏边缘粗糙度计算值

（2）抗原和抗体浓度

每组病例的肝功能化验数据中乙肝病毒抗原（HbsAg，浓度单位：105cop/ml）和抗体（抗-HBs，浓度单位：mlu/ml）浓度均值和变化曲线如表2。

表2 抗原和抗体浓度均值

4.3 数据拟合

根据式（6）的乙肝肝硬化演化突变模型，其中 x0、a0、 b0、θ、α、β、γ为待定参数，由于这里不需要旋转坐标轴，令旋转角度θ=0，式（6）变成：

根据2006至2010年的临床数据，通过matlab采用最小二乘法对模型进行了拟合，结果如图3所示。

图3 拟合效果图

根据拟合结果得到式（7）中的参数，从而得到乙肝肝硬化的演化突变模型为：

4.4 模型验证

通过突变模型的分叉集曲线对2006-2009年的临床数据进行验证，式（8）的分叉集曲线和抗原、抗体数据散点图如图4所示。

图4 抗原、抗体浓度数据散点图和分叉集曲线

从图4的2006至2009年的抗原抗体浓度散点图和分叉集曲线拟合图可以看到：慢性乙肝病人的数据点基本都位于分叉集曲线左边区域，肝纤维化病人的数据点基本都位于分叉集曲线内，肝硬化病人的数据点基本都位于分叉集曲线右上方区域。这一结果验证了本论文提出模型的有效性。但是图中也有少数数据点没有位于模型计算的区域边缘上或有部分偏离，这可能是由于本项目收集的数据量还不够，导致模型的参数估计存在偏差。

5 结束语

本文从复杂系统科学视角出发研究了肝炎肝硬化的演化发展，提出了肝炎肝硬化演化的突变理论，利用肝脏CT影像边缘粗糙度作为模型状态变量，利用乙肝肝硬化免疫模型中的抗原和抗体作为模型控制变量，根据临床数据对模型参数进行了拟合，最后通过历史临床数据验证了模型的有效性。

[1]王韬骅.肝硬化病学[M].北京：中国科学技术出版社，2001.

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KONG Ping1,YAN Guangle2

1.Foundation Department,Shanghai Medical Instrumentation College,Shanghai 200093,China
2.School of Management,University of Shanghai for Science and Technology,Shanghai 200093,China

In order to study the evolution of liver cirrhosis,which helps to develop a targeted treatment program,an evolution model of liver cirrhosis based on catastrophe theory is proposed.The role of the mechanism between antigen,antibody,and B cells of the immune model of hepatitis B virus,and its mutation characteristics are studied.The roughness Liver edge as the model state variables,antigen and antibody as the control variable model,the cusp-type catastrophe model is established.The model parameters are fitted according to the clinical data.The validity of the model is verified by the history of clinical data.

complex systems;catastrophe theory;hepatitis B;cirrhosis of liver

为了研究乙型肝炎肝硬化的演化规律，从而制定出有针对性的治疗方案，提出了一种基于突变理论的乙型肝炎肝硬化演化模型。研究了乙肝病毒免疫模型中抗原、抗体、和B细胞作用机理，以及免疫模型中的突变特性。利用肝脏边缘粗糙度作为模型状态变量，抗原和抗体作为模型控制变量，建立了尖点型突变模型，并根据临床数据对模型参数进行了拟合。通过历史临床数据验证了模型的有效性。

复杂系统；突变理论；乙型肝炎；肝硬化

A

F224

10.3778/j.issn.1002-8331.1204-0246

KONG Ping,YAN Guangle.Study on catastrophe evolution of liver cirrhosis.Computer Engineering and Applications, 2013,49（23）：235-238.

国家“十一五”科技支撑项目（No.2006BAI08B02-6）。

基金项目：孔平（1979—），女，博士，讲师，研究领域为应用数学、复杂系统理论与应用、信号与信息处理；严广乐（1957—），男，博士，教授，研究方向为复杂系统理论与应用。E-mail：kongp@smic.edu.cn

2012-04-16

2012-07-17

1002-8331（2013）23-0235-04

CNKI出版日期：2012-08-08 http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2127.TP.20120808.0938.011.html