氰基丙烯酸酯胶栓塞原发性肝细胞癌合并重度肝动脉门静脉瘘12例疗效分析

周卫忠，刘圣，杨正强，周春高，夏金国，赵林波，叶伟，施海彬

经肝动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）是治疗肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）有效的姑息性手段。TACE能够栓塞肿瘤供血动脉，达到控制肿瘤进展、延长患者生存期的目的［1］。

然而，由于HCC患者往往合并有肝动脉门静脉瘘（arterioportal shunt，APS），使得介入治疗变得困难且疗效欠佳。严重的APS还会加重门静脉高压导致肝功能不全，可引起一系列严重的并发症并影响患者的生存期，如食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水或肝性脑病等［2-3］。因此，如何治疗APS是多年来临床关注的重点和难点。常规的栓塞剂如碘油不能用于栓塞合并有重度APS的HCC患者，因为其容易通过瘘口进入门静脉分支，导致正常肝组织栓塞而引起肝缺血［4］。虽然其他一些栓塞材料已被尝试用于栓塞APS，如弹簧圈和明胶海绵等［5-6］，但都存在一些不足之处，如弹簧圈由于其直径只能栓塞供瘘动脉的较近端，会重新出现细小的侧支供瘘血管并且影响进一步的介入栓塞治疗；而明胶海绵只能起到短暂栓塞作用，血管容易再通。

α-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl 2-cyanoacrylate，NBCA）胶已被证明能够有效治疗颅内动静脉瘘［7］。但用于肝脏APS的治疗则鲜见报道［8-9］。本研究采用一种改良型NBCA胶Glubran 2（GEM公司，意大利）栓塞门静脉为离肝血流的重度APS，评价其临床疗效。

1 材料与方法

1.1 病例选择

从2006年1月至2010年1月，我科使用Glubran 2胶治疗了14例HCC合并有严重APS的患者，均表现为由于大的分流导致门静脉呈离肝血流状态（DSA造影评估）；所有患者的HCC的诊断符合中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月修订的诊断标准，并且在术前均由患者签订手术知情同意书。介入治疗的纳入标准为：肝功能Child-Pugh A或B级；体能ECOG评分［10］≤2；肿瘤负荷占肝脏体积＜70%；门静脉主干未完全闭塞或门静脉左支和右支未均闭塞；无严重凝血功能障碍。14例中，有2例患者由于服用了索拉非尼而予剔除。因此，共收集整理了12例患者的临床资料（表1），该项研究获得了我院伦理委员会的批准。

表1 患者基本临床资料

1.2 介入治疗方法

1.2.1 插管及造影诊断采用股动脉插管至肠系膜上动脉行间接门静脉造影，以评估门静脉血流和有无充盈缺损等情况；插管至腹腔动脉和肝总动脉造影以明确肿瘤和（或）APS的供应动脉及瘘累及的门静脉血管和门静脉主干血流情况。APS的分级采用Kim等［11］提出的分级方法：0级，无或极小的动门脉分流；1级，瘘累及至肝段的门静脉；2级，瘘累及供瘘动脉同侧肝叶的门静脉；3级，瘘在2级基础上累及对侧的肝叶门静脉和（或）门静脉主干。

1.2.2 APS的栓塞经造影导管插入3 F的微导管（Progreat，泰尔茂公司，日本）至供瘘动脉。微导管应尽可能先插入至主要供瘘动脉的近瘘口处。微导管先用5%葡萄糖液进行冲洗，以避免胶粘管。然后采用20%～40%NBCA胶（胶用超液化碘油稀释）透视下栓塞，直到血流非常缓慢或停滞以达到堵塞瘘口的目的。在栓塞后拔除微导管再次进行肝动脉造影以评估瘘的改善情况。如果还有其他的供瘘动脉，则采用上述方法同样进行栓塞。在完成全部栓塞后，行肝动脉和间接门静脉造影以评估栓塞的效果。

若采用胶成功栓塞APS后仍存有肿瘤染色，则采用微导管超选至肿瘤供血动脉，用碘油（≤10 ml）与吡柔比星（10～20 mg）制成的乳剂进行栓塞，如血流量大则最后采用适量明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血动脉。

1.2.3 经动脉化疗灌注所有病例在进行栓塞治疗后，将5 F造影导管置于肝总或肝固有动脉。经导管灌注顺铂（40～60 mg），吡柔比星（20～30 mg），氟尿嘧啶（500～750 mg）。剂量依据患者的体表面积计算。

1.2.4 随访和疗效评估患者在介入治疗出院后逐月行门诊随访。在术后的第1个月和第2个月，行上腹部CT平扫和增强扫描。后每2个月行上腹部CT复查。如果CT发现有可疑肿瘤进展和（或）APS复发，则入院行肝动脉造影。若复发的瘘的分级为3级或2级，则再次用胶进行栓塞，若瘘未复发或流量很小，则患者行常规TACE手术。

本研究疗效评估的首要指标为患者的生存期。生存期的计算方法为从患者首次接受肝动脉化疗灌注和NBCA胶栓塞至末次随访或死亡。次要观察指标包括如下方面：①短期临床结果，包括介入术后1周肝功能、ECOG评分和门静脉高压导致的相关症状的变化情况。②APS栓塞效果评估，APS的改善定义为APS等级从3级降为2级或2级以下。③肿瘤治疗效果，采用CT测量肿瘤的大小变化，其效果评估依据mRECIST［12］标准。评估时间点为首次栓塞术后的1、2、4和6个月。④并发症，严重并发症定义为需要进一步积极治疗的情况；而轻微并发症定义为其能自愈或只需简单处理。

1.3 统计学分析

2 结果

患者随访时间为1～34个月（中位时间为10个月）。

2.1 临床结果

患者肝功能、Child-Pugh评分和ECOG评分变化见表2。患者ECOG体能评分手术前后无统计学差异（P＞0.05）。Child-Pugh评分提示术后较术前改善有统计学意义（P＜0.05）。8例术前有顽固性腹水的患者症状均有改善。有2例有上消化道出血病史，其术后效果有差异：1例由于APS得以改善在随访过程中未再有消化道出血，而另1例由于APS未得到改善在随访过程中仍有再次出血。

表2 栓塞术前后的临床指标情况

2.2 APS改善情况

所有患者术后造影显示APS均立即改善（图1），其中有10例APS分级从3级变为0级（完全栓塞），另2例APS等级变为1级。门静脉血流方向均从离肝变为向肝，栓塞前后APS的变化有统计学意义（P＜0.05）。

图1 肝癌合并重度APS术前及NBCA封堵后图像

在进行随访造影的10例中，有8例获得长期APS改善（APS等级≤2）。采用胶栓塞达到APS改善需要的介入手术次数从1次到4次不等。

在末次随访造影过程中，2例APS评级仍为3级，3例为2级，4例为1级，另有1例出现门静脉主干堵塞呈门静脉海绵样变表现（表3）。随访过程中，5例患者APS等级降至2级以下后行9次常规TACE治疗。

表3 患者APS栓塞情况及患者生存期

2.3 肿瘤治疗效果

依据mRECIST标准从首次胶栓塞后肿瘤取得最大疗效的时间在术后第4个月。2例（2/10）部分缓解（PR），3例（3/10）疾病进展（PD），5例（5/10）疾病稳定（SD）。

2.4 生存率和生存时间

患者的半年、1年和2年的累积生存率分别为67%，33%，8%；中位生存时间为275 d。

2.5 并发症和术后不良反应

所有患者介入治疗均未出现严重并发症。7例出现轻度腹痛，3例出现中度腹痛，6例出现恶心呕吐，5例出现发热症状，均不需要进一步积极处理。

3 讨论

HCC患者中，若合并有APS则提示预后不良［11，13-14］。此前曾有报道统计HCC患者APS的发生率达10.5%［15］。Shyr等［13］报道不能手术切除的肝癌合并有APS的患者平均生存时间为2.7个月，明显低于无APS患者的5.1个月。对于有重度APS的HCC患者，APS的栓塞是首要且关键的治疗措施，因为治疗后能降低门静脉压力且使得能够延长患者生存期的常规TACE术变为可能。

我们将栓塞结果与采用不同栓塞材料的报道进行比较（着重比较患者的生存期或生存率以及材料差别），发现既往文献中大部分患者的肝功能和肿瘤分期都相似，因而具有一定的可比性。在英文文献中共有5篇统 计了患者的 生存时 间［6，11，14，16-17］；在中文文献中仅个别文献提到患者的生存时间，如诸葛宇征等［18］报道采用介入栓塞治疗48例HCC合并APS患者，其平均生存期为9.43个月。我们既往也报道了用NBCA胶栓塞APS患者，栓塞组的中位生存期为12个月，但上述研究均未对APS严重程度进行分级和分层分析［9］。

如前所述，弹簧圈和明胶海绵不适宜于栓塞重度的APS，Furuse等［6］和Murata等［16］已证明采用此类材料栓塞的患者生存时间和生存率均较低。Huang等［14］比较了医用无水乙醇和明胶海绵栓塞APS的疗效，他们发现采用乙醇栓塞后APS侧支不易形成，长期随访发现APS的闭塞率达到83%，中位生存时间为330 d。然而，该项研究也没有对瘘的严重程度进行量化分级，能提示瘘严重程度的门静脉血流方向也未提及。依据我们的经验，采用单纯乙醇似乎不能够达到栓塞严重APS的效果。因为在最严重APS情况下，血流量很大，乙醇在还没有栓塞APS前就已经被瘘血流冲走。Kim等［11］采用PVA栓塞治疗晚期HCC合并有重度APS的患者，证明其安全有效，其中位生存期为256 d，长期的APS改善率达到80%。然而，PVA在治疗表现为门静脉离肝血流的APS的有效性方面仍待肯定。在我们的临床应用中，355～500μm的颗粒由于较小不能堵塞大瘘，而大的PVA颗粒（直径≥500μm）可以栓塞但容易在注射时造成微导管堵管现象。Murata等［16］报道了采用球囊临时堵塞APS结合TACE治疗HCC合并有APS患者。APS完全堵塞率达到了69.2%。该组病例1～4年的生存率较高，分别达到85.7%、64.3%、42.9%和21.4%。尽管研究者提供了新的治疗APS和HCC的方法，但其对病例入选的要求较高：门静脉主干内无栓子。而我们知道，对于有严重APS的HCC患者，其门静脉主干存在瘤栓的现象并不少见。

NBCA胶是一种液态栓塞剂，已被广泛应用于颅内血管畸形的治疗。其优点为永久性栓塞；浓度可以通过加入超液化碘油进行调配，调配的浓度依据瘘的严重程度和栓塞微导管头端与瘘口的距离；与注射医用无水乙醇相比，NBCA胶在注射时一般不会引起剧烈疼痛等。本组栓塞的中位生存期为275 d，优于Shyr等［13］报道的未处理APS的2.7个月。且本组大部分患者门静脉均有栓子。

尽管本研究未对患者门静脉的压力进行量化测量，但栓塞后门静脉的血流方向均变为向肝方向，提示门静脉压力明显降低。有鉴于此，临床上患者的门静脉高压相关症状也得以减轻，如顽固性腹水和胃底静脉曲张等。在我们的研究中，患者术后Child-Pugh评分的改善，主要得益于患者腹水的减轻。与文献报道的栓塞APS后门静脉压力减轻致相关临床症状改善一致［18-19］。

由于APS供血动脉大多数同时供应肿瘤，因此在栓塞APS的同时也切断了肿瘤的血供。如果栓塞APS后，还存有其他的供瘤动脉，则行常规TACE。由于晚期肿瘤不能完全治愈，因此本组病例APS的高复发率也归因于残存肿瘤的生长导致瘘的新供血动脉的生成。

需要注意的是，NBCA胶的栓塞操作需要有经验的介入医师。因为栓塞过程中需要超选择插管，胶的浓度选择也需要结合术者的经验和瘘的严重程度。过度栓塞会造成异位栓塞或粘管而不宜拔出。

本研究中所有患者均未出现包括肝功能衰竭等严重并发症，提示采用NBCA胶栓塞合并有重度APS的HCC患者安全、有效。奈病例数相对较少，且未进行设置对照组研究，未来还需要更大样本的随机对照研究来证实我们的结论。

［1］Llovet JM，Real MI，Montaña X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised controlled trial［J］.Lancet，2002，359：1734-1739.

［2］Lazaridis KN，Kamath PS.Images in hepatology.Arterio-portal fistula causing recurrent variceal bleeding［J］.J Hepatol，1998，29：142.

［3］Velazquez RF，Rodriguez M，Navascues CA，et al.Prospective analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis［J］.Hepatology，2003，37：520-527.

［4］Ngan H，Peh WC.Arteriovenous shunting in hepatocellular carcinoma：its prevalence and clinical significance［J］.Clin Radiol，1997，52：36-40.

［5］Clark RA，Frey RT，Colley DP，et al.Transcatheter embolization of hepatic arteriovenous fistulas for control of hemobilia［J］.Gastrointest Radiol，1981，6：353-356.

［6］Furuse J，Iwasaki M，Yoshino M，et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：embolization of arterioportal shunts［J］.Radiology，1997，204：787-790.

［7］Guedin P，Gaillard S，Boulin A，et al.Therapeutic management of intracranial dural arteriovenous shunts with leptomeningeal venous drainage：report of 53 consecutive patients with emphasis on transarterial embolization with acrylic glue［J］.J Neurosurg，2010，112：603-610.

［8］李向东，王伟中.α-氰丙烯酸正丁酯栓塞肝癌动静脉瘘的临床应用［J］.中国医学影像技术，2002，18：798-800.

［9］刘圣，施海彬，杨正强，等.α-氰基丙烯酸正丁酯栓塞治疗肝细胞癌并肝动脉-门静脉瘘的临床价值［J］.中华放射学杂志，2009，43：279-283.

［10］Oken MM，Creech RH，Tormey DC，et al.Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group［J］.Am J Clin Oncol，1982，5：649-655.

［11］Kim YJ，Lee HG，Park JM，et al.Polyvinyl alcohol embolization adjuvant to oily chemoembolization in advanced hepatocellular carcinoma with arterioportal shunts［J］.Korean J Radiol，2007，8：311-319.

［12］Lencioni R，Llovet JM.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma［J］.Semin Liver Dis，2010，30：52-60.

［13］Shyr YM，Su CH，Chiang JH，et al.Angiographic arteriovenous shunt and venous thrombosis in the prognosis of hepatoma［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi（Taipei），1990，45：246-252.

［14］Huang MS，Lin Q，Jiang ZB，et al.Comparison of long-term effects between intra-arterially delivered ethanol and Gelfoam for the treatment of severe arterioportal shunt in patients with hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol，2004，10：825-829.

［15］孙磊，施海彬，刘圣，等.肝细胞癌肝动脉门静脉分流形成的相关因素分析［J］.介入放射学杂志，2012，21：206-210.

［16］Murata S，Tajima H，Nakazawa K，et al.Initial experience of transcatheter arterial chemoembolization during portal vein occlusion for unresectable hepatocellular carcinoma with marked arterioportal shunts［J］.Eur Radiol，2009，19：2016-2023.

［17］Izaki K，Sugimoto K，Sugimura K，et al.Transcatheter arterial embolization for advanced tumor thrombus with marked arterioportal or arteriovenous shunt complicating hepatocellular carcinoma［J］.Radiat Med，2004，22：155-162.

［18］诸葛宇征，张建武，陈洪，等.原发性肝细胞癌合并肝动脉-门静脉瘘介入封堵治疗研究的临床疗效［J］.中华肝脏病杂志，2007，15：273-275.

［19］罗鹏飞，陈晓明，张良明，等.肝癌合并动静脉瘘的处理方法探讨［J］.中华放射学杂志，2002，36：114-117.