沙美特罗－丙酸氟替卡松对慢性阻塞性肺疾病稳定期的治疗

刘笑春，张雅军，马超楠，张祎捷，任 争

（1.河南大学淮河医院 呼吸内科 2.河南大学淮河医院 消化内科，河南 开封 475004）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是呼吸系统一种严重危害人类健康的常见病、多发病，近年来其发病率日益升高。据世界银行／世界卫生组织公布至2020年COPD 将位居世界疾病经济负担的第5位，全球死亡原因的第3位［1］。研究发现COPD 除引起严重的肺部损伤外，还可导致活动能力下降、致残、心血管疾病、骨质疏松、肺癌、焦虑和抑郁等长期严重不良后果。目前，COPD的治疗仍以药物治疗为主要手段。2012年9月以来，我们采用沙美特罗－丙酸氟替卡松治疗稳定期COPD 患者，观察对稳定期COPD 患者肺功能、6min步行距离及炎症因子的影响，取得了满意的效果，现报道如下。

1 治疗与方法

1.1 一般资料

选择2012年9 月至2012年12 月在我 院呼吸科门诊或住院的稳定期慢性阻塞性肺疾病患者90例。纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病指南》诊断标准：吸入支气管舒张药后，FEV1＜80%，FEV1／FVC＜70%。②稳定期：3月之内无急性加重，呼吸困难、咳嗽和咯痰等症状。③年龄＞40岁且＜75岁。④患者气流受限分级均为中度。⑤患者知情 同意。排除标准：①可能影响炎症水平的因素，包括口服糖皮质激素，急性感染，肾功能不全，肝硬化及其它晚期肝病，心肌梗塞，自身免疫性疾病，恶性肿瘤，代谢疾病如糖尿病、甲亢、近期手术。②治疗药物过敏或禁忌症者。③合并精神障碍者。④孕妇或哺乳期妇女。90例患者中男性62例，女性28例，年龄40～75岁，平均（72.71±9.82）岁；病程8～30a，平均（18.31±10.36）a。90例患者随机分为实验组、对照组、空白组。3组患者经统计学处理，年龄、性别及生命体征P 值均大于0.05，无统计学显著性差异。

1.2 治疗方法

3组患者均给予止咳、抗感染、吸氧等对症支持治疗；实验组在常规治疗 基础上给予沙美 特罗－丙酸氟替卡松 干粉剂 吸入（商品名舒利迭，由葛兰素史克公司生产），2次／d；对照组在常规治疗基础上给予沙美特罗气雾剂吸入，2次／d。3组患者疗 程均为8周。

1.3 主要观察指标

①FEV1 测定：采用日本美能公司生产的AS－505型肺功能仪侧定患者的FEV1数值，由同一熟练技师操作。②6min步行试验距离的测定6min内在医务人员监测下，让患者在不引起气短的前提下测量行走的距离。间隔30min后再重复1次，取2次行走距离的平均值。③核蛋白转录因子NF－κB 水平：提取核蛋白，应用固相双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定。④血清肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－8、6、1（IL－8、IL－6、IL－1）水平：固相双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）。试剂盒购自美国Genzyme公司，华美分装。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 3组患者治疗前后NF－κB含量的变化

表1 3组患者治疗前后NF－κB含量比较（pg／ml）

2.2 3 组患者治疗前后TNF－α、IL－8、IL－6、IL－1 浓度的变化

表2 3组患者治疗前后TNF－α、IL－8、IL－6、IL－1浓度比较（pg／ml）

2.3 3组患者治疗前后肺功能的变化

表3 3组患者治疗前后肺功能比较

2.4 3组患者治疗前后前后6min步行距离的变化

表4 3组患者治疗前后6min步行距离比较（m）

研究结果示，实验组、对照组患者NF－κB、TNFα、IL－8、IL－6、IL－1与空白组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且实验组明显优于对照组（P＜0.05）。实验组、对照组患者FEV1，FEV1／预计值与空白组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且实验组FEV1，FEV1／预计值明显优于对照组（P＜0.05）。实验组、对照组 患者6min步行距离与空白组比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且实验组明显优于对照组（P＜0.05）。

3 讨论

COPD 是一种具有气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，是严重危害人民身体健康的重要呼吸系统疾病［2］。但它的确切的发病机制尚未明了。目前认为COPD 除引起肺部损伤外，还可引起全身炎症反应［3－5］，引起中性粒细胞及巨噬细胞增多、淋巴细胞中细胞色素氧化酶活性增高、单个核细IL－6、IL－8、TNF－α、CRP等增高［6］。

气道、肺实质及肺血管的慢性炎症是COPD的特征性改变。中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞是其炎症的主要效应细胞。这些细胞释放多种炎症因子，如IL－6、IL－8、TNF－α等，这些炎症因子可引起中性粒细胞积聚和脱颗粒、蛋白水解酶等多种酶释放，从而导致肺实质的破坏。炎症因子和炎症细胞互相激活，导致炎性损伤呈瀑布式放大效应。转录因子NFκB［7］是 从小鼠B细胞核提取物中发现的一种能与免疫球蛋白k轻链基因的增强子κB 序列特异结合的蛋白因子，是一类控制多种基因转录的重要转录调节因子。研究表明慢阻肺气道肺部及全身炎症过程中，NF－κB的激活起了重要作用，而炎性因子又是NFκB较强的激活剂，从而促使炎症慢性化持续存在。

糖皮质激素是通过经典和非经典途径起到减少炎症细胞的数目，干扰和阻断炎症细胞的浸润，抑制炎性介质的合成，降低气道局部血流等抗炎作用。长效的β2受体激动剂除了支气管舒张作用外，还可抑制气道平滑肌细胞增殖，减少中性粒细胞聚集和激活、抑制炎症介质的释放、刺激黏液纤毛转运，并对气道上皮细胞具有保护作用［8］。研究发现联合雾化吸入激素（ICS）和长效的β受体激动剂（LABA）后，两者既可以分别作用于气道炎症和支气管平滑肌痉挛的不同环节，还具有相互协同的作用。ICS可促进β2受体的基因转录，上调细胞表面β2受体的数量，从而增加支气管平滑肌对β2受体激动剂的敏感性。LABA 能够加速激素与受体向细胞核的移位，促进激素敏感基因的转录，增强其抗炎活性。ICS和LABA联合应用后起到了1＋1＞2的效果。ICS和LABA联合吸入通过抗击肺部炎症，而起到延缓肺功能下降，改善生活质量的作用。

实验结果表明实验组（在常规治疗 基础上吸入沙美 特罗－氟替卡松 干粉剂）可使慢性阻塞性肺疾病稳定期的患者NF－κB表达下调，进而受NF－κB的调控，包括：TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8等炎症因子表达下调，患者慢性炎症改善。同时发现实验组患者肺功能、活动耐力等全身效应明显改善，说明控制炎症反应在治疗慢性阻塞性肺疾病中有着极其重要的作用。

因此，慢性阻塞性肺疾病稳定期的患者应用沙美特罗－氟替卡松可使患者全身效应明显改善，提高患者生活质量。其机制可能与抑制NF－κB 、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8的表达有关。

［1］中华医学会呼吸疾病分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）：8－8.

［2］李现东，吴雪燕，贾宗岭.长期应用可必特治疗慢性阻塞性肺疾病的临床观察［J］.河南大学学报：医学版，2006，25（3）：49－50.

［3］Joppa P，Petrasova D，Stancak B，et al.Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension［J］.Chest，2006，130（2）：326－333.

［4］Fabbri LM，Rabe KF.From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome［J］.Lancet，2007，370（9589）：797－799.

［5］Sin DD，Man SF.Systemic inflammation and mortality in chronic obstructive pulmonary disease［J］.Can J Physiol Pharmacol，2007，85（1）：141－147.

［6］陈延伟，杨炯，黄毅.慢性阻塞性肺病外周血单个核细胞中的组蛋白去乙酰化酶活性与全身炎症的关系［J］.武汉大学学报：医学版，2009，30（4）：502－505.

［7］Sen R，Baltimore D.Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences［J］.Cell 1986；46（5）：705－716.

［8］Tashkin DP，Cooper CB.The role of long acting bronchodilators in the management of stable COPD［J］.Chest，2004，125（1）：249－259.