三维适形大分割放射治疗中晚期肝癌患者的临床疗效

刘德顺，黄春梅（四川省眉山市人民医院 620010）

原发性肝癌（PHC）是严重危害人类身体健康的恶性肿瘤，我国是肝癌高发区，其发病率和病死率均居恶性肿瘤的前3位。手术切除是治疗PHC的首选方法。由于患者就诊时间较晚以及伴随肝硬化等慢性肝病，只有大约20%的患者有机会接受手术治疗[1]。非手术治疗手段中常用的经导管肝动脉介入栓塞化疗和经皮乙醇注射，仅对小肝癌有效，对体积较大的肿瘤则效果欠佳。近年来，理论和实践均已证明三维适形放射治疗可在给予肿瘤较高剂量的同时，最大限度地保护正常器官。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2008年1月至2009年12月PHC患者54例。纳入标准：均为经穿刺活检证实的PHC患者，临床症状、体征、细胞学、影像学及甲胎蛋白（AFP）等相关检查提示为中晚期患者，身体状况较差不能耐受手术者或不愿手术者，卡氏评分70分以上；无腹水，无淋巴结及远处转移，无其他严重内科疾病而无法完成放疗计划者，预计生存时间超过3个月。排除标准：自行中断治疗者，放疗过程中病情进展又接受其他治疗方法。男43例，女11例；年龄27～78岁，中位年龄53岁。40例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测阳性。根据肝硬化Child－Pugh分级，A级42例，B级12例，23例患者肝内只有1个病灶，31例患者肝内有2～3个病灶，共98个病灶，病灶平均直径为37mm（15～110mm）。

1.2 放疗治疗

1.2.1 仪器选择 直线加速器6MV－X线和 Pinnacle 8.0m计划系统实施。

1.2.2 定位方法 患者取仰卧位，用体架、体膜、真空气垫固定，模拟机下测定呼吸动度小于1cm，做好体模标记，GE16排螺旋CT下薄层连续扫描，层厚3.75mm，并给予增强，将扫描图像输入Pinnacle 8.0m治疗计划系统，在定位CT片上由高年资医生和CT室医生共同在CT片上勾画出肿瘤病灶大小（GTV），计划靶体积（PTV）由GTV外放1.0～1.5cm，再由医生勾画出感兴趣危及器官（OARs）。OARs包括正常肝脏组织、十二指肠、胰腺、肾、胃和脊髓等，使TD受量不超出临床允许的耐受剂量范围。其中肝组织控制在V5 86%、V10 68%、V15 59%、V20 49%、V25 35%、V30 28%、V35 25%和 V40 20%以内。

1.2.3 放疗计划 确认治疗计划后制作铅模块，在模拟机下精确复位，做等中心和射野验证后，采用直线加速器6MV－X线实行三维适形共面或非共面放疗。设4～8野不等，其中16例为5～7野。分次剂量TD每次4～7Gy，3次/周，隔日一次，总TD 48～58Gy，总疗程2.5～4.0周，相当 TDF常规照射31～40次，共62～80Gy。

1.2.4 其他治疗 同步予FOLFOX4方案化疗，共计4～6周，再辅以谷胱甘肽护肝及免疫营养支持治疗。

1.3 疗效评价 适形放疗CT定位时肿瘤大小为基线状态，治疗结束后或3个月行肝脏CT扫描评价疗效，客观疗效按照世界卫生组织规定的实体瘤近期疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、进展（PD）。行 KPS评分，检测AFP的变化，观察不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件分析，定量资料数据采用±s表示，选用t检验，生存率采用 Kaplan－meier法计算。

2 结 果

2.1 放疗效果 本组所有病例均按计划完成放疗，54例患者治疗3 个 月 后 评 价，其 中 CR 3 例 （5.56%），PR 40 例（74.07%），NC 5 例 （9.26%），PD 4 例 （7.41%），死 亡 2 例（3.70%）。患者放疗前后肝脏CT扫描、抽静脉血查丙氨酸氨基转移酶（ALT）、AFP以评价疗效，由表1可见，治疗前后肿瘤平均直径明显缩小，差异有统计学意义（P＜0.05）；肝功能中ALT治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05）；血液检查中AFP治疗后明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 生存率 所有病例均进行随访，最后随访日为2012年3月31日，患者放疗后1、2、3年存活率分别为66.7%、40.3%、29.0%，中位生存时间19个月。

表1 患者放疗前后肿瘤平均直径、ALT、AFP比较（±s）

表1 患者放疗前后肿瘤平均直径、ALT、AFP比较（±s）

项目 肿瘤平均直径（cm） ALT（U/L） AFP（μg/L）治疗前4.85±1.33 89.45±28.36 615.25±137.37治疗后1.54±1.82 76.82±29.35 105.34±116.86

2.3 并发症情况 放疗过程中有38例（70.37%）出现恶心、呕吐、食欲减弱等消化道反应，19例（35.19%）出现白细胞降低，未发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，15例（27.28%）全身乏力感明显，12例（22.22%）出现肝区疼痛，3例出现上腹部疼痛，其中经胃镜检查1例诊断为放射性十二指肠溃疡，经抑酸护胃等对症治疗好转。所有病例经治疗后均获缓解，完成了放疗。无发射性肝病发生。

3 讨 论

正常肝脏是放射敏感器官，其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾。肝脏恶性肿瘤细胞的放疗敏感性与分化差的上皮细胞相似，剂量为60Gy左右才能致死，全肝放疗耐受量仅为每3～4周30Gy，全肝照射超过40Gy时有75%的患者会出现肝功能不全，因此肝脏细胞的耐受量低于肝脏肿瘤细胞的致死量。由于肝脏整体不能耐受高剂量照射，而小剂量照射对肝脏恶性肿瘤的治疗作用又极其有限，所以将肝列入不宜放射器官，肝脏肿瘤放疗也没有纳入常规[1]。应用三维治疗计划系统以非共面、多角度、聚焦式照射使高剂量区的剂量分布与靶区实际形状相适配，而肿瘤边缘剂量呈梯度下降，在尽可能保护正常组织的同时明显提高肿瘤的照射剂量[2－3]。立体适形定向放射治疗技术自1990年始广泛应用于颅内肿瘤治疗中，近来该技术的应用逐渐扩展到体部肿瘤，并被证实治疗肝脏肿瘤也是一种安全有效的方法[4－6]。由于采用了大剂量少分割的治疗方式，与常规放疗相比，可以缩短患者的治疗时间，从生物学角度来讲，对控制肿瘤细胞的加速再增殖较为有利，因而能够提高肿瘤的局部控制率，从而提高疗效。一般性原则是肿瘤体积较小时，分割处方剂量较大，照射剂量较高，治疗次数较少，反之亦然。单病灶及2个病灶时立体定向放射治疗效果较好，多病灶时虽然可以同时治疗，临床症状得以改善，但放射治疗效果不佳，且可发生较严重的不良反应。

肝脏肿瘤3D－CRT治疗具有定位精确、靶区剂量集中、周围正常组织受照射剂量低的特点，可以使肿瘤局部得到准确的高剂量照射，避免肿瘤周围正常组织的损伤，从而收到较好的治疗效果。虽然目前肝脏肿瘤非手术治疗中尚无3D－CRT治疗肝癌的长期生存质量和生存率报道，但由于该方法的治疗反应轻，对晚期肝脏肿瘤，特别是对年老体弱、肝功能差不能耐受介入化疗和手术患者的姑息治疗起到重要作用，可作为中晚期肿瘤较为理想的治疗手段，但不适合弥漫性肝癌及分散多发性肝转移瘤。本组病例均为不能手术的中晚期肝脏肿瘤，有的甚至有多个病灶，多部位转移，有肝硬化合并肝功能异常，但均能耐受治疗，治疗痛苦小，无创伤，提高了患者的生存质量，延长了患者的生存时间，取得了较为满意的近期疗效。而通过同步FOLFOX4方案化疗起到増敏，较肝动脉灌注化疗后放射治疗有效率差异无统计学意义[7]。同时，本组放疗前后ALT无统计学差异和无放射性肝病发生，应考虑同严格控制了肝组织受量以及与入组患者肝功能均在Child－Pugh A、B级以及严格监测肝功能同步保肝治疗相关，故肝硬化不是3D－CRT的绝对禁忌证，只要不是严重肝硬化伴有肝功能损害，3D－CRT即可进行。对于有门静脉癌栓、黄疸明显的原发性肝癌不能实行TACE疗法，3D－CRT则不受限制[8]。随着呼吸门控技术的应用，3D－CRT在原发性肝癌中的应用将会进一步发展，可改善中晚期肝脏恶性肿瘤的疗效，提高生存质量和生存率。

[1] 张天泽，徐光伟.肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社 ，1996：154.

[2] 胡佳乐，许福熙，吴伯文.肝癌立体定向放射治疗进展[J].现代肿瘤医学，2004，12（6）：594－597.

[3] Fuss M，Thomas CR Jr.Stereotactic body radiation therapy：an ablative treatnen toption forprimary and secondary liver tumors[J].Ann Surg Oncol，2004，11（2）：130－138.

[4] Shioyama Y，Nakamura K，Anai S，et al.Stereotactic radiotherapy for lung and liver tumors using a body cast system：setup accuracy and preliminary clinical outcome[J].Radia Med，2005，23（6）：407－413.

[5] Choi BO，Jang HS，Kang KM，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy in patients with primary hepatocel lular carcinoma[J].Jpn J Clin Oncol，2006，36（3）：154－158.

[6] 任本，尹立杰，陈翠萍，等.立体定向放射治疗肝脏恶性肿瘤临床研究[J].临床消化病杂志，2002，14（4）：147－149.

[7] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京：中国协和医科大学出版社，2008：831.

[8] 刘明之，钟军，罗志强，等.肝脏恶性肿瘤立体定向放射治疗的临床分析[J].临床和实验医学杂志，2006，5（9）：1309－1310.