新技术治疗肺癌骨转移疗效研究

彭大为 许振胜 程小珍

【摘 要】目的：研究四联疗法治疗肺癌骨转移的疗效[1]。方法：采用非随机对照方法，76例病人接受观察四联疗法（化疗+放疗+唑来磷酸+云克）、70例病人接受三联疗法（化疗+放疗+唑莱膦酸）[2]、76例病人接受二联疗法（放疗[3]+唑莱膦酸），12周治疗后，各组评价病人对疼痛缓解程度、起效时间、血清钙及碱性磷酸酶水平等变化情况。总共观察1年。结果：①12周治疗后：四联疗法治疗后疼痛由中重度转为轻度的百分率为57.9%，三联疗法百分率为45.9%，二联疗法为34.2%；②起效时间：二联、三联疗法均为3天-14天，中位时间约7.6天；四联疗法为1天～10天，中位时间约4.8天；③血清钙及碱性磷酸酶水平：76例肺癌骨转移患者，经四联疗法治疗1个多月后，血钙水平基本降至正常；四联疗法治疗后碱性磷酸酶大部分降至正常水平；④骨转移瘤稳定率：二联为23.7%，三联为38.6%，四联为47.4%；⑤不良反应：三组疗法主要不良反应有：骨髓抑制、消化道反应、血管炎等，四联疗法未见不良反应增加；⑥1年生存率：四联疗法治疗后1年生存率稍高于二联、三联疗法，但差异没有统计学意义。结论：通过研究发现：“云克”联合放疗、化疗、唑来磷酸治疗肺癌骨转移的临床可操作性强，对骨转移患者疼痛缓解效果好、起效时间快、血清钙水平有所降低、1年生存率相对较高、副作用相对较小，能抑制和修补肿瘤所致的骨破坏和防止病理性骨折的发生。此外，使用“云克”医疗费用增加不多，病人大多可以接受治疗，具有很好的临床实用价值及社会效益。

【关键词】肺癌；骨转移；云克；四联疗法

【中图分类号】R45 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）05-0176-02

肺癌晚期患者发生广泛的骨转移、顽固性骨痛是最常见和最难解决的问题之一，它严重的影响患者的生存质量和预后。当前，肺癌骨转移治疗方法多为放疗±化疗+唑来膦酸[4]，疗效有限，对于多发性骨转移瘤及难治性骨转移瘤疗效差。目前为止，国内尚未见四联疗法（放疗±化疗+唑来膦酸+云克）治疗肺癌骨转移的报道[5]。本研究创新点是在传统疗法上加用云克，采用四联疗法治疗肺癌骨转移有重要的临床价值。

云克是人工微量元素锝（99Tc）与亚甲基二膦酸（MDP）的螫合物 [6]。其药理作用有：能明显抑制巨噬细胞产生IL-1，有抗炎抗风湿作用；MDP通过螫合金属离子可降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用；“锝”可清除人体内自由基，调节人体自身免疫；能抑制前列腺素的合成，具有明显镇痛作用；对骨关节和滑膜组织具有良好的靶向性，修补骨转移灶造成的骨破坏；同时抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，防止病理性骨折。

以往研究表明，使用“云克”治疗骨转移起到很好的效果，对人体副作用小，不杀傷人体白细胞，人体免疫功能不受破坏，即使血象偏低及一般情况差的患者也可选择继续治疗。在四联疗法中起到全身用药及加强局部骨转移瘤的药物浓度，弥补化疗、放疗的局限性，同时由于原发灶和转移瘤同步治疗，能有效的预防和控制骨转移瘤的进行性增多和扩大，延缓了疾病的进展。

1 材料与方法

1.1 研究对象：选择2007年2月～2012年5月，我科同期收治肺癌骨转移病人共计222例，均有明确的肺癌原发灶病理组织细胞学证据以及骨转移的影像学证据。采取非随机对照方法，按传统标准治疗方案以及患者对治疗方法的理解和接受程度将患者分为三组，①对照组（采用放疗+唑莱膦酸治疗，简称二联疗法）：病理类型：腺癌28人，鳞癌20人，小细胞未分化癌17人，腺鳞癌11人；KPS评分：70分26人，80分29人，90分21人；年龄：36～78岁，中位年龄59.5岁；疼痛程度：中度56人，重度20人；性别 ：男50人，女26人；骨转移灶：多发40人，单发36人。②观察1组（采用化疗+放疗+唑莱膦酸治疗，简称三联疗法）：病理类型：腺癌26人，鳞癌19人，小细胞未分化癌16人，腺鳞癌9人；KPS评分：70分24人，80分27人，90分19人；年龄 ：40～75岁，中位年龄59.2岁；疼痛程度：中度52人，重度18人；性别：男46人，女24人；骨转移灶：多发38人，单发32人。③观察2组（采用化疗+放疗+唑莱膦酸+云克，简称四联疗法）：病理类型：腺癌27人，鳞癌21人，小细胞未分化癌18人，腺鳞癌10人；KPS评分：70分26人，80分29人，90分21人；年龄：34～73岁，中位年龄59岁；疼痛程度：中度55人，重度21人；性别：男49人，女27人；骨转移灶：多发41人，单发35人。

1.2 研究方法：放疗：剂量30Gy/15次2Gy/次，5次/周；照射野为病灶外放1.5～2cm[7]。化疗：多西他赛+奥沙利铂共化疗6周期[8]。唑来磷酸：4mg/次，3～4周/次，总共4次[9]。云克：云克22毫克/日，连用5天为1疗程，共4疗程。唑来膦酸、云克治疗与放化疗同期进行，唑来膦酸与云克交替使用各4次。

1.3 骨转移瘤疗效评价标准：完全缓解（CR） ：X线及扫描等检查，原有病灶完全消失，至少4周；部分缓解（PR ）：溶骨性病灶部分缩小、钙化或成骨病变密度减低，至少4周；病变稳定（NC）：病变无明显变化。由于骨病变往往变化缓慢，判定NC至少应在开始治疗的第8周后；病变进展（PD）：原有病灶扩大及/或新病灶出现。

1.4 疼痛程度评分：轻度（1～3分）：有轻微疼痛，患者能忍受；中度（4～6分）：疼痛并影响睡眠，尚能忍受，应给予临床处理；重度（7～10分）：患者有渐强烈的疼痛，疼痛剧烈或难忍受。

1.5 统计学分析：所有计数资料均以百分比表示，采用SPSS 15.0软件进行X2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解程度对比：四联疗法治疗后疼痛由中重度转为轻度的百分率为57.9%，三联疗法百分率为45.9%，二联疗法为34.2%[10]，三种疗法均能改善肺癌骨转移瘤患者的疼痛程度，但四联疗法改善效果更为显著（P<0.001）。

2.2 中位起效时间：二联、三联疗法均为3～14天，中位时间约7.6天；四联疗法为1～10天，中位时间约4.8天，四联疗法起效时间较短。

2.3 血清钙及碱性磷酸酶水平：四联组76例肺癌骨转移患者，经四联疗法治疗1个多月后，血钙水平基本降至正常[11]；二联、三联组治疗血钙分别43.4%、54.3%下降至正常；四联疗法治疗后碱性磷酸酶92.1%降至正常水平，二联、三联组则分别为34.2%、52.9%[12]。

2.4 骨转移瘤稳定率：二联为23.7%（18/76），三联为38.6%（27/70），四联为47.4%（36/76），四联疗法对骨转移瘤稳定率较二联、三联疗法高，差异有统计学意义（P<0.05）

2.5 不良反应：三组疗法主要不良反应有：骨髓抑制、消化道反应、血管炎等。三联、四联间不良反应发生率差异没有统计学意义（P=0.49）。

2.6 1年生存率：四联疗法治疗后1年生存率稍高于二联、三联疗法，但差异没有统计学意义（P>0.05）

3 讨论

云克（99Tc-MDP）主要由两种有效成分（微量元素锝和亚甲基二膦酸）组成，治疗机制是这两种成分的协同作用。云克与唑来膦酸[13]理论上虽然是同类产品，主要成分为二膦酸盐，但实际临床应用过程中发现联合效果优于单用。云克，它是放射性核素99Tc的标记螯合物99Tc—MDP， 99Tc是放射性很低，半衰期很长的一种放射性核素，其标记的MDP属二膦酸盐，是二膦酸盐中结构最简单的，便于吸收，且毒性最小，锝是地球上的失落元素，自然界中不存在，通过高科技手段制得的微量元素，能清除人体内的自由基，调节免疫功能，增强抗肿瘤作用，对肿瘤的原发灶有一定抑制作用。云克弥补化疗、放疗治疗方法的局限性。

亞甲基二膦酸具有非甾体抗炎药和肾上腺皮质激素的作用，通过抑制前列腺素的产生，抑制组胺释放，具有较强的抗炎、镇痛作用[14]，并且起效快。亚甲基二磷酸盐有四环素类药的作用，通过亚甲基二磷酸螯合若干金属离子，从而抑制结缔组织中MMP的活性，阻止胶原酶对关节软骨组织的分解破坏作用。微量元素锝（99TC）在低价态时容易获得和失去电子而清除人体内的自由基，保护人体内的超氧化物歧化酶活力，抑制病理复合物的产生，防止自由基对组织的破坏。锝与亚甲基螯合后有免疫抑制作用，对癌症的原发灶有抑制作用。云克治疗癌骨转移不同于其他核素，对人体副作用小，不杀伤人体白细胞，人体免疫功能不受破坏，因此可配合化疗、放疗等同时进行治疗。

通过研究我们发现：“云克”联合放疗、化疗、唑来磷酸治疗肺癌骨转移的临床可操作性强，对骨转移患者疼痛缓解效果好、起效时间快、血清钙水平有所降低、1年生存率相对较高、副作用相对较小、能抑制和修补肿瘤所致的骨破坏和防止病理性骨折的发生。此外，使用“云克”医疗费用增加不多，病人大多可以接受治疗，具有很好的临床实用价值及社会效益[15]。

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