信号转导和转录活化因子3及其天然药物抑制剂研究进展

欧万倩 谢深霞 张景红

[摘要] 信号转导和转录活化因子3是细胞内重要的信号转导蛋白，其异常激活与肿瘤、心肌缺血再灌注损伤和阿尔兹海默病等重要疾病的发生有关，因此，STAT3成为众多疾病研究中重要的靶点，而与该靶点相关的天然抑制剂的研究也引发众多学者的关注。为此，本研究从天然药物单体及天然复方制剂两方面综述了STAT3天然抑制剂的研究和进展，旨在为天然抑制剂的研究和开发提供新思路。

[关键词] STAT3；肿瘤；心肌缺血再灌注损伤；阿尔兹海默病；天然抑制剂

[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）05-44-07

信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）是一个致癌转录因子，在恶性肿瘤的发生、发展和演进中起着重要作用，成为肿瘤研究的一个热点。虽然很多抑制剂，包括小分子抑制剂、肽类抑制剂和siRNA靶向沉默的基因抑制剂等的研究已见报道，而天然药物则具有价格低廉、多环节和多靶点效应等优点，而且，已有很多研究发现，多种天然药物单体和复方制剂都能通过对STAT3的靶点调控，对肿瘤、心肌缺血再灌注损伤和阿尔兹海默病等有一定的治疗作用，为此，本研究就STAT3在这些疾病中的生物学作用及其天然抑制剂的研究进展综述如下。

1 生物学特征

STAT3是STATs蛋白家族中重要的一员，分子量约89～ 92 kD。STAT3的活化受到细胞因子、生长因子或其他配体的调控，例如，IL-6、EGF和HGF等，这些配体与细胞膜表面的相应受体结合后使STAT3发生磷酸化而活化，活化后形成二聚体，进入细胞核，与相关靶基因的启动子结合，调控下游的多种靶基因表达[1-2]。在生理情况下，STAT3存在一套自我调控机制，细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）、活性STAT的抑制蛋白（the protein inhibitors of activated，PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatases，PTPs）可对STAT3信号通路进行负性调节[3-5]。然而，在病理条件下，STAT3的负反馈调节被打破，STAT3持续激活并引起下游靶蛋白的异常活化，而这些靶蛋白的活化与肿瘤、心肌缺血再灌注损伤和阿尔兹海默病的发生密切相关，为此，STAT3在这些疾病的研究中占有重要地位。

2 STAT3與疾病关系

2.1 STAT3与肿瘤的关系

2.1.1 STAT3与肿瘤细胞相关信号通路的关系 在乳腺癌、肝癌、胰腺癌和大肠癌等实体瘤和血液系统肿瘤中均存在STAT3的高表达[6-10]，见图1。STAT3通过与其他肿瘤相关信号通路的相互作用，影响肿瘤的发生发展：（1）IL-6和EGF与相应受体结合，使STAT3发生磷酸化后形成二聚体，转位入核；（2）活化的受体可以通过PI3K/Akt途径激活mTOR，也可以招募SOS、Shc和Grb2复合物，进而激活Ras，最终激活Erk1/2和p38MAPK并转位入核，活化核内的STAT3，进而调控特定的靶基因转录 （如Mcl-1、c-Myc和TIMP-1等），参与肿瘤细胞的生长、分化、迁移及凋亡等过程。例如，Chen等[8]研究发现，STAT3的激活与抑制在胰腺癌的发展中起到重要的作用，研究结果发现，在胰腺癌细胞Capan-2和SW1990细胞中，分别加入STAT3激动剂IL-6和JAK/STAT3抑制剂AG490，在Capan-2细胞中，其STAT3磷酸化水平增高，于此同时与细胞转移相关的VEGF和MMP-2基因表达水平也有显著提高，而在SW1990细胞中，表现与之截然相反，细胞中STAT3磷酸化水平降低，VEGF和MMP-2基因表达水平也随之降低，由此说明，STAT3的激活和抑制可以影响胰腺癌细胞的VEGF和MMP-2基因表达和调控，STAT3可作为胰腺癌治疗研究中一个重要的靶点。Riebe等[11]证实了，在PCI-1细胞和PCI-13细胞中，给予p38MAPK激动剂PMA可促进STAT3的活化，而沉默p38 MAPK基因后，可有效地抑制STAT3的705位磷酸化并降低IL-6及IL-8的分泌，提示STAT3的活化与头颈部鳞状细胞癌发展有关。Zhou等[12]研究发现，乳腺癌侧群细胞（side-population cells，SP）增殖和存活受到mTOR和STAT3的调控，结果显示，在SP细胞中，发现PI3K/mTOR信号蛋白可以调控STAT3的表达，而给予PI3K抑制剂LY294002、mTOR抑制剂雷帕霉素或STAT3抑制剂IS3 295，可抑制SP细胞的增殖和存活，同时降低SP细胞的致瘤性，进一步研究发现，沉默STAT3基因对mTOR的表达没有影响，而沉默mTOR基因后，检测到STAT3蛋白表达水平的下降，提示乳腺癌细胞中STAT3的表达受到mTOR的调控。

2.1.2 STAT3与血管生成的关系 多项研究表明，肿瘤的发生发展与血管新生和免疫抑制密切相关[13-14]。肿瘤血管异常增生时，引起VEGF、IL-6和EGF等的分泌，进而促进STAT3过度活化，从而，促进自然杀伤细胞（NK）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）周围的IL-6、IL-10和VEGF的大量释放，抑制NK和CTL的细胞毒性，而在另一方面也可以通过调节性T细胞（TReg）抑制树突细胞（DCs）的活化，进而引起肿瘤免疫抑制反应。例如，Molavi等[15]指出，在小鼠黑色素瘤模型中，联合注射CpG寡聚脱氧核苷酸和STAT3抑制剂JSI-124，可以抑制STAT3磷酸化，下调VEGF和TGF-β表达，同时增加DCs和NK的活化，降低CD4+CD25+Foxp3+TReg数量，增强免疫反应，提示联合CpG和JSI-124可增加抗肿瘤免疫反应抑制肿瘤的发生。

2.2 STAT3与心肌缺血再灌注损伤的关系

心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）是指心肌缺血恢复血流后，细胞功能代谢障碍及结构破坏进一步加重的现象。MIRI可导致心律失常、心肌细胞凋亡、心肌梗死甚至心力衰竭。最近研究指出，再灌注损伤补救激酶（reperfusion injury salvage kinases，RISK）途径（即PI3K/Akt通路和ERK1/2通路）是逆转MIRI的重要分子机制[16]。Lecour等[17]也提出，由TNFα和IL-6所介导的生存活化因子增强（survivor activating factor enhancement，SAFE）途径（即JAK/STAT3通路）也和心肌保护相关。 例如，Tian等[18]在大鼠离体MIRI模型中发现，缺血后处理（postconditioning，PostC） MIRI型大鼠后，其心肌组织中JAK和STAT3蛋白的磷酸化水平升高，Bcl-2表达上调，而给予AG490后，降低JAK和STAT3的磷酸化水平，抑制Bcl-2的表达，同时可以逆转PostC的抗凋亡作用，提示PostC通过JAK2/STAT3/Bcl-2途径保护心肌细胞。

2.3 STAT3与阿尔兹海默病的关系

阿尔兹海默病（alzheimers disease，AD）是老年人中常见的神经退行性疾病。脑内β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积是AD形成和发展的关键因素。研究表明，Aβ的沉积与神经炎性介质密切相关。例如，Lee等[19]研究发现，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）处理过的星状胶质细胞和BV-2小胶质细胞中，给予2，4-双（对羟基苯基）-2-丁烯醛后，可以抑制细胞中iNOS和COX-2的表达，同时可以抑制其NO、ROS、TNF-α、NF-kB和IL-1β的产生，除此之外，还观察到 Aβ的沉积和STAT3的磷酸化水平下降，而采用siRNA抑制剂沉默STAT3基因或给予AG490均能逆转2，4-双（对羟基苯基）-2-丁烯醛对NF-kB的表达和Aβ沉积的抑制作用。提示抑制STAT3可以抑制神经炎症反应及由炎性介质诱导的Aβ沉积。

3 天然抑制剂

STAT3抑制剂包括小分子抑制剂（表1）、肽类抑制剂和siRNA靶向沉默的基因抑制剂等，其中以小分子抑制剂研究的最广，然而，小分子抑制剂存在作用靶点单一和价格昂贵等问题。而天然药物则具有价格低廉、多环节和多靶点效应等特点，并已经筛选出多种STAT3抑制剂在恶性神经胶质瘤、肺癌和乳腺癌等方面作用比较突出。目前对于STAT3天然抑制剂的研究主要集中在萜類、黄酮类及生物碱类等天然药物单体上，现分述如下。

3.1 单体

3.1.1 萜类及其皂苷

3.1.1.1 人参皂苷 人参皂苷是五加科植物人参中的活性成分。具有抗癌、抗衰老和保护心肌细胞等作用。例如，Chen等[31]发现，在食管癌Eca-109细胞和肾癌786-0细胞中，Rg3可以抑制两种细胞生长，降低细胞中VEGF mRNA水平，抑制HIF-1α、COX-2和NF-kB蛋白的表达，抑制STAT3、ERK1/2 和JNK磷酸化，提示Rg3通过可以抑制STAT3相关信号蛋白的表达，进而降低VEGF表达，阻滞肿瘤血管生成和肿瘤生长。人参皂苷compound K（CK）是二醇型人参皂苷在人体肠道内的主要代谢产物，研究发现，在多发性骨髓瘤U266细胞中，CK可通过抑制JAK1和增加蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）表达，抑制STAT3磷酸化，进而抑制抗凋亡相关蛋白bcl-xL、bcl-2、survivin及与细胞周期相关的cyclin E和cyclin D1的表达，从而诱导U266细胞凋亡[32]。Jung等[33]报道，在IFN-γ处理的BV2神经胶质细胞中，人参皂苷Rh1可抑制细胞中JAK1、STAT1、STAT3和ERK磷酸化，进而下调其iNOS基因表达水平，提示Rh1可以通过JAK/STAT和ERK途径抑制细胞中iNOS表达，抑制BV2细胞生长，从而为抑制神经炎性疾病提供一个有力的治疗靶点。

3.1.1.2 雷公藤甲素和雷公藤红素 雷公藤甲素和雷公藤红素是植物雷公藤中重要的萜类化合物，具有抗癌、抗氧化和抗炎等作用。Wang等[34]研究发现，在结肠炎相关的结肠癌小鼠模型中，雷公藤甲素可抑制肿瘤的生长和增加小鼠的存活率，同时可抑制结肠癌细胞的增殖和侵袭，还可通过抑制结肠癌细胞Rac1的活性，降低其STAT3的磷酸化，同时抑制细胞中cyclinD1和CDK4蛋白的表达，提示雷公藤甲素通过阻断结肠癌小鼠中JAK/STAT信号通路相关蛋白的表达，抑制结肠癌细胞的增殖和细胞周期。Rajendran等[35]研究发现，在肝癌C3A细胞中，雷公藤红素通过抑制癌细胞的c-Src、JAK1和JAK2活性，抑制细胞中STAT3磷酸化，下调与细胞周期相关基因cyclin D1的表达、抗凋亡相关的基因表达（Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1和survivin）和与血管生成相关基因VEGF的表达，进而促进肝癌细胞的凋亡。

3.1.1.3 葫芦素 葫芦素属于四环三萜化合物，主要来源于葫芦科植物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等药理作用。Chan等[36]研究发现，葫芦素B抑制白血病细胞K562的生长，抑制细胞中STAT3、c-Raf、MEK1/2和ERK1/2磷酸化，提示葫芦素B通过阻断STAT3和Raf/MEK/ERK通路，抑制白血病细胞K562细胞生长。Huang等[37]证明了葫芦素E在膀胱癌T24细胞中，通过抑制STAT3磷酸化，增加细胞中p21和p53蛋白的表达，进而促进细胞中CDK1和CyclinB表达，从而诱导细胞周期G2/M阻滞，抑制膀胱癌细胞增殖。Ishdorj等[10]研究发现，在白血病细胞系BJAB、I-83、NALM-6细胞和原代细胞CLL中，葫芦素I可以抑制各种细胞的STAT3 727位酪氨酸磷酸化，下调细胞中STAT3活性，进而抑制其Mcl-1、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP的表达和上调死亡受体4（DR4）的表达，从而促进细胞凋亡。同时，有研究表明，葫芦素Q、R也能抑制STAT3活性[38-39]。这为研究STAT3在葫芦素抗肿瘤作用机制方面的作用，提供了一定科学依据。

3.1.1.4 紫杉醇 紫杉醇是红豆杉属植物中分离出来的一种四环二萜化合物。目前，紫杉醇主要用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。Walker等[6]研究发现，STAT3在乳腺癌细胞中高度表达，紫杉醇可以抑制细胞中STAT3蛋白的磷酸化，阻止细胞中STAT3与微管蛋白的结合，进而抑制乳腺癌细胞的生长。

3.1.1.5 丹参酮ⅡA和隐丹参酮 丹参酮ⅡA和隐丹参酮主要来源于唇形科植物丹参的干燥根。具有抗炎、抗癌及修复缺血再灌注损伤等药理作用。Chao等[40]研究发现，丹参酮ⅡA可诱导大鼠C6胶质瘤细胞凋亡，它的主要机制是丹参酮ⅡA通过阻断大鼠C6胶质瘤细胞中STAT3的磷酸化，抑制与凋亡相关蛋白Bcl-xL 和 cyclin D1的表达，丹参酮ⅡA 通过阻断细胞中STAT3信号通路的表达，抑制神经胶质瘤细胞的凋亡。Shin等[41]发现，在前列腺癌细胞DU145中，隐丹参酮可以抑制细胞中STAT3的705位磷酸化，进而下调其凋亡相关蛋白cyclin D1、survivin和Bcl-xL的表达，抑制DU145细胞的生长。

3.1.1.6 小白菊内酯 小白菊内酯是从艾菊属植物中提取的倍半萜化合物。具有抗菌、抗炎和抗癌的药理作用。Carlisi等[42]研究发现，小白菊内酯通过抑制肝癌细胞HepG2、Hep3B和SK-Hep1细胞中JAK蛋白表达，降低STAT3磷酸化，进而增加其对TRAIL的敏感性，从而促进HepG2、Hep3B和SK-Hep1细胞的凋亡。

3.1.1.7 穿心莲内酯 穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，是植物穿心莲中主要有效成分，被誉为天然抗生素药物。Zhou等[43]指出，STAT3在阿霉素耐受细胞中包括HCT116、MDA-MB-231、HepG2和 HeLa高度表达，穿心莲内酯下调各种细胞中JAK1/2及STAT3磷酸化，抑制STAT3与糖蛋白130（gp130）的相互作用，抑制组成型和IL-6诱导的STAT3磷酸化和核定位，进而增加癌细胞对阿霉素的敏感性，促进癌细胞的凋亡。

3.1.1.8 熊果酸 熊果酸是来源于多种天然植物的一类三萜化合物，具有抗炎、抗菌和镇静等多种生物学效应。研究表明，在多发性骨髓瘤细胞U266中，熊果酸通过抑制骨髓瘤细胞的c-Src、JAK1、JAK2和ERK1/2活性，诱导SHP-1蛋白表达，阻断STAT3磷酸化，下调细胞中相关信号蛋白cyclin D1、Bcl-xL、survivin、Mcl-1和VEGF的表达，抑制细胞增殖、增加癌细胞对沙利度胺和硼替佐米的敏感性，提示熊果酸可以通过抑制多发性骨髓瘤细胞中STAT3的活性，抑制多发性骨髓瘤的发展[44]。

3.1.2 生物碱类

3.1.2.1 靛玉红及类似物 靛玉红属于双吲哚类药物，是中药青黛的主要有效成分，具有极强的抑癌和抗炎作用。研究指出，靛玉红可抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）及PC-3细胞中STAT3的活性，进而抑制细胞的侵袭、微管形成和细胞存活[45]。同时，通过对靛玉红类似物靛玉红-3'-肟（18）进行合成得到一系列新产物，例如，E673、E692、E729、E805和E806，由于加入糖基和氨基而使其对STAT3的作用降低或消失，而E564、E728和E804则可以抑制乳腺癌细胞（MDA-MB-468 和 MDA-MB-435）、前列腺癌DU145细胞和转基因细胞NIH 3T3/ v-Src中STAT3与DNA的结合，E721（23）仅能抑制MDA-MB-468细胞的STAT3与DNA结合，同时，E804还可以直接抑制MDA-MB-468细胞中的Src活性，阻斷STAT3通路，并下调STAT3下游靶基因Mcl-1和 Survivin的表达水平，进而诱导肿瘤细胞凋亡[46]。

3.1.2.2 千金藤素 千金藤素主要来源于防己科植物千金藤。Chen等[47]研究发现，千金藤素可有效地抑制骨肉瘤SaOS2细胞生长，抑制细胞中STAT3活性以及相关靶基因Bcl-xL、c-Myc和cyclin D1的表达水平，促进骨肉瘤细胞的凋亡。

3.1.3 多酚类

3.1.3.1 姜黄素及其类似物 姜黄素是姜科、天南星科等植物中提取出的色素，具有抗炎和抗癌等作用。Yang等[48]研究发现，姜黄素可抑制小细胞肺癌（SCLC）的STAT3磷酸化，及与增殖相关的蛋白（Survivin，Bcl-xL和Cyclin B1）和与侵袭相关的蛋白（VEGF，MMP-2，MMP-7和ICAM-1）的表达，进而阻断SCLC细胞的增殖、迁移、侵袭和血管形成，抑制肿瘤生长。姜黄素衍生物同样具有阻滞肿瘤细胞中STAT3活性的作用[49-53]。例如，Onimoe等[50]研究发现，LLL12（34）和FLLL32（35）可抑制骨肉瘤细胞（U2OS、SAOS2和SJSA）侵袭和诱导细胞凋亡，也能抑制SJSA 和OS-33移植小鼠肿瘤的生长，其主要机制是，LLL12和FLLL32抑制细胞中STAT3磷酸化，并下调其靶基因cyclin D1、Bcl-2和Bcl-xL的表达，从而促进骨肉瘤细胞的凋亡。

3.1.3.2 和厚朴酚 和厚朴酚主要来源于木兰科落叶乔木植物厚朴或凹叶厚朴。Rajendran等[54]证明，在肝癌细胞（HepG2、HUH-7、PLC/PRF5和Hep3B）中，和厚朴酚可以抑制细胞中c-Src、JAK1、JAK2和STAT3活性，抑制细胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表达。同时，和厚朴酚还可增加肝癌细胞对紫杉醇和阿霉素的敏感性。

3.1.3.3 白藜芦醇及其衍生物 白藜芦醇是葡萄、虎杖、花生和桑椹等植物中的多酚类化合物。是一种天然抗癌药物。Li等[55]研究发现，白藜芦醇可以抑制白血病细胞（Jurkat、SUP-B15和Kasumi-1）中STAT3磷酸化和Bcl-2活性及增加Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。另外，白藜芦醇的衍生物LYR71也可通过下调乳腺癌细胞STAT3活性，抑制细胞中MMP-9表达，进而抑制细胞的侵袭和转移[56]。

3.1.3.4 1，2，3，4，6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖 没食子1，2，3，4，6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖（PGG）是五倍子中的一种鞣质单体。研究表明，在前列腺癌DU145细胞，PGG通抑制STAT3的705位磷酸化，进一步阻断下游的靶基因Bcl-xL和Mcl-1的表达，促进caspase诱导的细胞凋亡[57]。

3.1.3.5 （-）-表没食子儿茶素没食子酸酯 （-）-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是从绿茶中提取出来的一种多酚类化合物，具有抗癌、抗炎、降脂等药理作用。Lin等[58]研究发现，在头颈鳞癌细胞SAS和Cal-27中给予EGCG，STAT3磷酸化水平降低及其靶基因bcl-2、VEGF、mcl-1和 cyclin D1表达受到抑制，同时，EGCG还可抑制IL-6诱导的JAK1/2的磷酸化，由此说明，EGCG通过阻断头颈鳞癌细胞中JAK/STAT3等信号蛋白的表达，发挥抑制头颈鳞癌细胞的作用。

3.1.4 黄酮类

3.1.4.1 水飞蓟宾 水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟中提取出来的一种黄酮木脂类化合物。水飞蓟宾是水飞蓟素的主要活性成分，具有较强的抗癌和抗炎作用。例如，Agarwal等[59]发现在前列腺癌DU145细胞中，水飞蓟宾抑制细胞中STAT3磷酸化和STAT3与DNA结合，增强细胞中caspase和PARP活性，诱导细胞凋亡。

3.1.4.2 Flavopiridol Flavopiridol（46）最初是从印度植物rohitukin中的提取分离出来的一种黄酮类单体，是首个进入临床试验的细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）抑制剂。研究表明，在人非小肺癌细胞A549中，Flavopiridol可以抑制STAT3转录活性，下调细胞中Mcl-1的表达，诱导细胞的凋亡[60]。

3.1.4.3 薯蓣皂素 薯蓣皂苷（47）主要来源于盾叶薯蓣，穿龙薯蓣，黄山药和紫黄姜等植物。Li等[61]研究发现，在肝癌C3A 和HepG2细胞中，薯蓣皂苷可以通过抑制细胞中c-Src、JAK1和JAK2活性及诱导PTP2表达，抑制其STAT3活性，下调肺癌细胞中cyclin D1、Bcl-2、Bcl-xL、survivin和VEGF的表达，同时可增加肺癌细胞对紫杉醇和阿霉素的敏感性，从而抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。

3.2 中药复方制剂

3.2.1 安心颗粒 安心颗粒主要由人参、桂枝、瓜萎壳、水蛭、茯苓等组成，具有治疗心衰和冠心病心绞痛等作用。在大鼠心衰模型中发现，安心颗粒也可降低大鼠心肌组织中STAT3的表达，抑制心肌重塑，改善心力衰竭[62]。

3.2.2 加味四逆散 加味四逆散由柴胡、枳壳、白芍、甘草、姜黄、桃仁、丹参、黄芪组成。王礼凤等研究表明，加味四逆散可降低肝星状细胞HSC-T的JAK2和STAT3蛋白表达，提示加味四逆散可能是通过JAK2/STAT3通路蛋白的调控抑制肝纤维化[63]。

3.2.3 凉膈散 凉膈散由大黄、薄荷、芒硝、黄芩、甘草、连翘、栀子组成。在LPS诱导的大鼠急性肺损伤模型中，凉膈散降低了肺组织STAT3的表达水平，从而减轻肺组织损伤，其机制可能是通过抑制 STAT3 诱导的促炎因子的表达和促进抗炎因子的生成，而使机体促炎、抗炎趋于平衡[64]。

3.2.4 肾康丸 肾康丸由黄芪、金樱子、水蛭、益母草等组成。姜斌等研究发现，在大鼠2型糖尿病（DM）模型中，肾康丸降低血清IL-6 水平，减少了IL-6诱导的p-STAT3的表達，提示肾康丸保护2型DM肾脏可能是通过抑制STAT3信号通路实现[65]。

4 展望

综上所述，STAT3在癌症、心脏疾病和炎症等的发生、发展机制的研究已经相当广泛，以其作为一种治疗靶点，筛选各种抑制剂，已成为目前新药研究的一个热点方向。尽管一些天然药物已被发现，并在上述疾病的研究中取得了一定的进展，但仅限于一些已知的单体和复方抑制剂，大量新的单体药物和复方制剂还需更广泛的研究，加之，许多复方制剂作用机制复杂，有关调控STAT3的机制尚需阐明，为此，有关STAT3天然抑制剂的开发和利用，仍需进行更深入、更广泛、更细致的研究来实现。

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（收稿日期：2013-02-20）