解谜禽流感

于涛

在“非典”过后的十年，在同样的冬春交替之季，我们又一次感受到了新型流感病毒的威胁，这一次的首发地点在上海，一座拥有近2 400万人口的大型城市。

20世纪以来，流感病毒引发过四次大流行，均发生在人口稠密的地区，包括1918年爆发的西班牙流感（H1N1），造成近4 000万人死亡；1957年的亚洲流感（H2N2）和1968年的香港流感（H3N2）均造成了近百万人的死亡；离我们最近的一次是2009年暴发的猪流感（pH1N1），共在208个国家得到确诊，累计1.8万人死亡。流感病毒暴发已经成为现代人类社会公共卫生的一大威胁 。

1.流感病毒是什么？

流感是由流行性感冒病毒（Influenza Virus）感染引起的传染病，具有季节爆发性特点。流感病毒是一种RNA病毒，它的RNA基因组分为7-8个节段，分别编码不同的病毒蛋白质。

根据内部蛋白抗原性的不同，流感病毒可被分为甲型（A型）、乙型（B型）和丙型（C型）三种，其中乙型和丙型流感病毒通常仅引起局限性流行或散发。甲型流感病毒变异性强，多寄生在野生禽类体内，由于感染能力强，较容易引起小规模暴发，甚至世界性大流行。其中，高致病性禽流感病毒感染人后会引起严重的症状，死亡率较高。

流感病毒颗粒外面包裹着一个双层的脂质膜，在脂质膜上面含有几种不同的病毒蛋白质，其中血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）分别具有不同的亚型。对于甲型流感病毒，现在已经至少发现了17种HA亚型（H1～H17）和10种NA亚型（N1～N10），可以通过这两种蛋白质的不同组合将甲型流感病毒分成不同的亚型。我们在新闻里听到的H7N9就是根据这两种蛋白亚型做出的分类。理论上，HA和NA共有170种不同的组合，预示着可能存在170种不同亚型的甲型流感病毒，这些流感病毒在感染宿主类型，感染力和致病力等方面各有不同。

野生禽类可谓流感病毒的大仓库。几乎所有甲型流感病毒亚型都可以从禽类中得到分离，但大多对禽类致病能力较低，会导致禽类出现严重疾病的主要是高致病性H5和H7两个亚型。人流感病毒则主要是H1、H2和H3三个亚型。另外，流感病毒也可以感染其他种类的宿主，比如猫、猪、马、鲸、雪貂和海豹等。在禽流感疫区，不要让家养的猫狗食用生的禽肉。

2.禽流感病毒如何向人群传播？

病毒想换个宿主，比人换份工作可难多了。通常认为流感病毒感染具有宿主特异性，不会产生跨物种传播，感染人的流感病毒通常是人型流感病毒或者是人型流感病毒和禽型流感病毒的重组毒株。然而，1997年在香港发现了18个人感染H5N1高致病性禽流感病毒病例，其中6人不幸死亡，这是世界上首次发现H5型禽流感病毒感染人的病例，使得人们认识到，“鸡瘟”是可以变“人瘟”的。由于H5和H7型禽流感病毒亚型都有从低致病性转变为高致病性的可能性，同时在大多数情况下，人体内缺乏对抗这类新型流感病毒的抗体存在，所以它们在感染人后往往会有较高的致病性和致死率。

这次引起关注的H7型禽流感病毒，原本纠缠的对象是鸥、雁、鹳、鹭，但自2002年起，科学家陆续发现人感染H7型禽流感病毒的病例。在过去的10年里，人感染H7型禽流感病毒共有100多例确诊或疑似感染病例，人数最多的一次发生在荷兰，共有80多人感染H7N7型禽流感病毒，其中1人死亡，同时还导致3 000多万只鸟禽死亡。2012年下半年在墨西哥暴发的H7N3型禽流感是北美有史以来在禽类中暴发的最大一次疫情，共有2千万只禽鸟被扑杀。此次暴发还导致2人感染，幸运的是他们并未发生发热和肺部症状，仅出现了结膜炎症。

一种病毒能够感染什么宿主，这决定于很多因素，其中最为重要的一点是，病毒能否结合宿主细胞膜表面的特异性受体。

流感病毒在感染宿主的时候，首先需要以病毒表面的血凝素（HA）去结合宿主细胞膜表面的唾液酸受体，所以HA的特异性决定了流感病毒能够感染的宿主种类。

人型流感病毒更倾向于结合一种（α-2，6）唾液酸受体，可以通俗地称为人型流感病毒受体；禽型流感病毒则优先识别另一种（α-2，3）唾液酸受体，可以通俗地称为禽型流感病毒受体。

人的上呼吸道主要分布人型流感病毒受体，下呼吸道则同时分布有人型和禽型流感病毒受体。一般来说流感病毒首先侵犯的是人上呼吸道粘膜上皮细胞，所以人型流感病毒更容易感染人类。

禽类的消化道和呼吸道则主要分布禽型流感病毒受体，所以禽流感病毒更倾向于感染禽类。

这个地方可能有人会有疑问，为什么人的下呼吸道会有禽型流感病毒受体。补充解释一下，这是一种非学术的通俗讲法，这里的受体名称是针对其倾向于结合的流感病毒种类来分的，和受体所处的宿主类型没有关系。

在有些情况下，比如人与禽类长期较为近距离的接触，使得禽流感病毒有机会接触到人，并且有可能在禽类与人之间多次互相传播。在这个过程中，原本属于禽类的流感病毒会发生适应于感染人的突变，比如出现了能使禽流感病毒结合人呼吸道上皮细胞膜表面受体的能力，便有可能造成人感染禽流感病毒。测序显示，这次的新型H7N9病毒对人型流感病毒受体的结合能力就比一般的禽流感病毒强。

猪的呼吸道内同时存在能够被禽流感病毒和人流感病毒结合的受体，所以人流感病毒和禽流感病毒均可以感染猪，研究界一直认为，不同亚型的流感病毒可以在猪的体内发生基因重组或重排，这样的过程也有可能使得原本只能感染禽类的病毒向人群传播。

南方科技大学生物系副教授贺建奎发现，最近感染人的新H7N9病毒的8个RNA节段，H来自欧亚系的H7亚型病毒，N则来自N9家族中的H11N9或经典H7N9，其余6个节段都来自H9N2，这些来源全部是禽流感病毒。也就是说，还没有发现猪流感病毒的手笔，结合现有的资料，这个新病毒可能与“二师兄”无关。

3.H7N9是新型禽流感病毒吗？

H7N9禽流感病毒曾多次从禽类被分离出来，并且已经造成过几次在禽类中的小规模流行。如在2005年7月到2007年7月之间，科学家就在西班牙中部不同地区采集到的绿头鸭样品中，发现了H7N9禽流感病毒。2009年2月在捷克共和国一个自由放养的鹅农场中曾发生了H7N9型禽流感病毒的暴发。2009年4月，美国肯塔基州的一个养鸡场中鸡蛋产量出现10%-20%的下降，研究人员在这些鸡中分离到H7N9禽流感病毒。2011年，在美国明尼苏达州的火鸡中以及内布拉斯加州的鹅和珍珠鸡中，科学家共分离到8株H7N9禽流感病毒。

近期发生在上海和安徽的禽流感病例，是有史以来首次发现人感染H7N9型禽流感病毒，我们对于这种禽流感病毒知之甚少。从官方发布的《人感染H7N9禽流感疫情答问》可知，人感染H7N9型禽流感的症状与其他型流感病毒类似，均为发热、咳嗽等急性呼吸道感染症状，严重者会出现高热、呼吸困难和重症肺炎。最近研究人员在上海活禽交易市场的鸽子和鸡中分离到H7N9禽流感病毒，而且与之前在病人体内分离的病毒高度同源，说明感染H7N9的病禽有可能是传染源。

近期一项研究表明，H7N3和H7N9型禽流感病毒可以不需要适应过程，便可以在小鼠和雪貂的呼吸道内进行有效复制。研究使用的H7N9禽流感毒株是2011年在美国内布拉斯加州的鹅和珍珠鸡中分离得到的。在实验中，研究者并没有发现H7N3和H7N9在感染雪貂后能够引起明显的症状；小鼠在感染后也仅出现体重下降，但很快恢复。

而人感染禽流感病毒后的严重程度与多种因素相关，如患者年龄、发病后就诊时间和感染病毒种类等。由于缺乏研究资料，H7N9禽流感病毒对于人的致病能力还不清楚，但在本次人感染H7N9禽流感病毒病例中，重症居多，且死亡率较高。现有的资料表明，H7N9禽流感病毒在感染人体后，会主要影响下呼吸道甚至肺深部的细胞，造成较为严重的肺部炎症，是病人出现重症和死亡的主要原因。

从流感病毒感染的角度而言，人类上呼吸道和下呼吸道存在一些差别。人的上呼吸道主要分布人型流感病毒（H1、H2和H3型）受体，而在下呼吸道则同时分布有人型和禽型（H5和H7型等）流感病毒受体。此外，相比上呼吸道，人的下呼吸道和肺部温度会更高一些。禽类体温比人类要高，禽流感病毒更适宜在禽类体内较高温度的环境下生存。H7N9禽流感病毒容易影响到下呼吸道和肺深部细胞的原因还不清楚，但可能涉及受体与温度。另外，人类在首次感染新型禽流感病毒时，由于体内缺乏针对这种病毒的抗体，病毒感染后容易迅速扩增，从而对宿主产生较大的伤害，这也可能导致人感染H7N9禽流感病毒后出现较为严重的症状。

4.H7N9禽流感病毒会造成大流行吗？

根据以往的经验来看，每隔十来年，往往会出现一场流感大流行。大规模疫情要发生，除了需要流感病毒能够有效感染人并能在人体内成功复制外，还需要病毒能够建立有效的人际间传播的能力。在能够感染人体的病毒中，通常已经出现了适应于感染人的突变，然而，这却不能够与病毒可以在人际间传播相等同。比如1997年在香港发现了人感染H5N1高致病性禽流感病毒病例，表明这种禽流感病毒已经产生了易于感染人类的突变。同时，也有国外研究表明，在一种哺乳动物雪貂中，H5N1经过人为反复多次传代后，实验室条件下可以得到能够在雪貂间直接传播的H5N1禽流感病毒病毒。但截至目前，仍没有H5N1能够在人际间传播的报道。

病毒想要建立人际间传播的能力，需要突破多种限制因素。比如病毒需要在传播媒介中能够较长时间稳定存在，对于通过呼吸道传播的传染病，需要病毒在灰尘或气雾中能够保持感染力；病毒还需要能够较容易地从宿主体内排出，这样才能够有足够数量的病毒去感染新的个体，H7N9禽流感病毒主要感染人的下呼吸道和肺部，在那里复制的病毒不容易被咳出，也正是因为这个原因，H7N9也不容易到达相应的感染部位；另外，病毒对于宿主的感染力，也就是病毒与宿主细胞膜表面受体的结合能力也会影响感染的成功率。所以，病毒想要在人际间传播，需要通过产生多种突变才能够实现。现在已知自然界存在的H5和H7型禽流感病毒还未发现在人际间传播的病例，从目前的证据来看，此次出现的新型H7N9禽流感病毒难以造成较大规模的流行。

当然，抗原变异或与人流感病毒重配有可能让新型H7N9产生传播力更强的新毒株，疾控部门仍不可放松警惕。

5.H7N9禽流感病毒如何预防？

目前已知H7N9禽流感病毒主要存在于病禽的呼吸道和消化道内，所以应避免直接接触禽鸟或它们的粪便，尤其要避免接触死亡的野生鸟类。由于禽流感病毒对外界环境抵抗能力不强，高温很容易造成病毒失活，所以对于禽鸟及鸡蛋，应彻底加热熟透后再食用。同时，要注意手部卫生，注意避免用手接触眼睛，鼻子和嘴巴，特别是在直接接触到禽类及其排泄物、人呼吸道分泌物或在照顾病人后应认真洗手。在打喷嚏或咳嗽时应用手帕、纸巾等掩住口鼻，用后的纸巾应及时放入有盖的垃圾桶内。凡有呼吸道感染的症状，或需要照顾发烧病人时，都应佩戴口罩。

另外，由现有的H7N9基因序列分析显示，该病毒对神经氨酸酶（NA）抑制剂类抗流感病毒药物敏感。同时，根据其他型别流感抗病毒治疗的经验，发病后早期使用神经氨酸酶抑制剂类抗流感病毒药物可能是有效的。常用的此类抗流感药物主要有奥司他韦（达菲）和扎那米韦。

流感病毒感染人体后会在细胞内完成扩增，在病毒离开细胞的时候，其血凝素（HA）会与宿主细胞表面的受体相结合，被细胞膜表面的受体“抓住”，而无法“动弹”，此时神经氨酸酶（NA）需要将HA和细胞受体间的连接切开，以保证病毒能够离开老细胞去感染新细胞。而这类药物可以抑制NA对于此连接的剪切作用，使得病毒无法离开老细胞。

流感病毒对于宿主的感染是一个动态过程，在感染初期病毒的数量还很少，同时由于宿主屏障作用的存在，所以此时流感病毒仅能感染少量的呼吸道上皮细胞。这个阶段，流感病毒需要拼命的复制和感染新的细胞，才能增加自己的数量。

在感染早期，及时使用达菲等NA抑制剂类抗流感病毒药物，能够有效抑制新复制出来的病毒离开细胞。由于此时受感染的细胞数量还很少，病毒感染就被限制在较小的范围内。与此同时，在其他药物的支持治疗和宿主免疫系统的作用下，流感病毒很快就会被清除掉。

然而，如果在感染晚期，也就是人体已经被流感病毒感染较长时间。这时候病毒在呼吸道上皮细胞中经过长时间复制，已经产生了大量的病毒。人呼吸道的细胞有可能已经大部分，甚至全部沦陷了。此时人体也会出现严重的症状，比如高热和重症肺炎。在这个阶段，已经基本上不存在未被感染的“新细胞了，”由达菲等NA抑制剂的作用方式我们很容易理解，为什么在流感病毒感染较晚期的时候，效果不好。所以，防控H7N9禽流感病毒，需要特别强调“早治疗”！

6.对于新发现的禽流感病毒需要进行什么研究？

对于新发现的流感病毒，需要同时进行流行病学调查和实验室研究。

流行病学调查包括对病例进行监控和隔离治疗，收集病例生活信息，对与病人密切接触者进行隔离观察，加强对不明肺炎的筛查以及与动物防疫部门合作以尽快确定传染源。

实验室研究则需要对从病人体内分离到的病毒进行分型鉴定。在确定型别后，进一步通过动物实验（通常在小鼠和雪貂上进行）检测该病毒的传播能力和致病能力，综合流行病学调查信息来判断该病毒能否对人体健康造成较大伤害以及能否造成较大规模的流行。同时，研究人员还需要通过测定病毒的基因组序列，对病毒进行进化分析，以便进一步深入的了解该病毒的进化及来源信息，这对于最终确定其传染源提供了重要的参考依据。

7.如何制备流感的预防性疫苗？

传染病防控最为重要和有效的方法之一是制备高效的预防性疫苗，易感人群在接种疫苗后能够受到疫苗的保护，而避免感染疾病。不过，在流感的研究和预防中，科学家最为头疼的是难以预知下一个流感病毒是什么？原因在于流感病毒的亚型数量太多，而且流感病毒在不断地变异，同一亚型的病毒即使出现轻微突变，也有可能导致之前的疫苗失效，所以易感人群每年都需要接种疫苗，并且每次的疫苗都可能有所不同。

疫苗能够保护人体免受病原体感染，主要是因为疫苗可以激发人体产生针对于特定病原体的抗体，而这些抗体在识别病原体蛋白质的序列上具有特异性。然而，流感病毒至少会通过两种方式发生变异，导致疫苗免疫失败。首先，HA等蛋白质的部分氨基酸会发生替换而导致蛋白质序列发生变化；其次，流感病毒基因组具有8个节段，如果两种或多种不同亚型的流感病毒感染同一个宿主，可能在宿主体内发生基因组节段的互换，从而产生新的重组病毒。

现在，科学家对于流感病毒流行的监控主要依靠全球流感监测网络（GISN），该网络由世界卫生组织（WHO）在1952年建立，目前由99个国家的128个国家流感中心，以及作为核心机构的WHO流感参比和研究合作中心（WHOCC）构成。WHOCC主要负责全球流感监测数据的汇总和疫情的分析、流感和流感大流行疫苗株的推荐和为全球流感防控和流感大流行提供专家支持。中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家流感中心（CNIC）在2011年初正式成为该网络第5个，也是首个位于发展中国家的WHO流感参比和研究合作中心。

各国的国家流感中心是整个监测网络的信息收集者，负责收集本国或地区的流感病毒种类和监测信息，并及时递交给世界卫生组织，由WHOCC对序列等信息进行综合分析，给出当年可能会出现流行的推荐毒株，一般是包括在人群中流行的三种最具代表性的流感病毒组合，并分发给各个国家的疾病预防控制中心，再由疾控中心统一安排进行疫苗生产和接种。

虽然有全球流感监测网络监控，但由于流感的发生具有不确定性，现有的预测手段还存在局限性。比如，科学家仅能通过收集每年正在流行的流感病毒类型，对未来可能流行的流感类型进行推测，这种推测有可能出现错误，导致生产的疫苗不能起到保护作用。未来的趋势是研发更为广谱型的流感疫苗，只需要接种一种疫苗便可以获得对多种流感病毒的抵抗力。

8.如何应对突发或新发传染病的发生？

2003年SARS大暴发给人们留下的伤痛至今难以平息，仅在“非典”发生后的十年里，我国修订和颁布的相关法律法规就包括2003年颁布的《突发公共卫生事件应急条例》，2004年修订的《中华人民共和国传染病防治法》，2005年颁布的《重大动物疫情应急条例》和2007年修订的《中华人民共和国动物防疫法》。

为了减少传染性疾病对人类造成的伤害，在全世界的共同努力下，世界卫生组织（WHO）已经建立较为完善的全球突发传染病预警和应对系统（GAR），其通过各成员国、合作组织和科技机构等实时监测或追踪传染病疫情，在必要时发出警报，分享信息，并开展相应的应对工作以降低突发传染病的危害。整个系统包括了传染病流行信息监测、信息核实、信息管理和传播，实时预警，快速而高效的应对以及对于暴发应对的支持。在全球互联网的支持下，该系统已经建立起全球疫情警报和反应网络（GOARN）。现在全球任何地区发生传染病事件后，其相应信息将会迅速通过网络汇总至世界卫生组织，通过对信息综合分析和进行快速合作风险评估，世界卫生组织专家组会确定某个事件构成何种级别的突发公共卫生事件，给出并协调国际应对措施。

人类存在多少年，病毒就和我们相处了多少年。新的病毒永远会出现，人类也永远不会放弃与病毒的抗争。对个人而言，最好的建议或许是像《银河系漫游指南》里说的那样，不要恐慌，还有就是，戴上口罩。（作者系病毒学博士研究生）

（来源：《瞭望东方周刊》）