黄连素三氧化二砷对胶质瘤治疗研究新进展

高峰　何永生

【摘要】三氧化二砷临床用于急性早幼粒细胞白血病，而对胶质瘤的治疗亦有研究，其机制与caspase 3的调节有关.最新研究显示，黄连素联合三氧化二砷能增加胶质瘤对三氧化二砷的敏感性和减少后者对正常组织的暴露，考虑作为胶质瘤联合用药的一种新的思路，现就目前的研究成果和治疗机制以及展望进行综述，

【关键词】三氧化二砷；黄连素；胶质瘤

【中图分类号】R246.5【文献标识码】A【文章编号】1004-4949（2013）07-192-02

1前言

胶质瘤作为一种颅内恶性肿瘤临床上常见，占颅内肿瘤的比例约为45%，尽管现代医疗水平已有大的提高，但由于胶质瘤侵袭性高、增殖速度快、复发率高，使之无法全切，胶质瘤发病机制仍未完全明了，不能应用有效药物针对性治疗。患者预后差，随着对致病机制深入理解，人们开始注意一些具有抗癌作用的中医药，而三氧化二砷和黄连素则是其中之一。

1.1三氧化二砷目前研究：

三氧化二砷在体外体内都能有效诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞的凋亡[1，2]，2000年被美国食品及药物管理局批准用于复发/难治性APL的治疗。三氧化二砷在临床实验研究中已被评估用于急性粒细胞性白血病、骨髓增生异常综合症等[3]，不同的类型的肿瘤细胞敏感性的不同使得其在在更大范围的血液及固体肿瘤中的临床应用受到限制[4，5，6]。三氧化二砷的对固体肿瘤的抗增殖作用的机制仍然不是很清楚，而其的抗侵袭昨用的研究更为稀少。最近，有报道显示三氧化二砷经由上调caspase 3来诱导人神经胶质母细胞瘤细胞凋亡。而与此相矛盾的是，砷化合物是众所周知的人类的致癌物，在相对高的浓度和暴露次数下导致人多种组织的肿瘤[7]。

1.2胶质瘤产生机制的当前研究：

相对于正常胶质细胞，高级别中枢神经系统肿瘤的重要特征是呈现蛋白激酶C的大幅上调。蛋白激酶C代表一类脂质依赖丝氨酸/苏氨酸激酶家族，由至少12种哺乳动物亚型，并被分为三个亚家族，包括传统或经典的蛋白激酶C，非经典或最新蛋白激酶C、非典型蛋白激酶C[8]。多数蛋白激酶C异构体的激活需要其从细胞质易位到亚细胞结构如细胞膜的过程[9]。蛋白激酶C水平在胶质瘤中表达的增加是胶质瘤高增殖能力、抗凋亡及细胞侵袭的关键因素。事实上，用金丝桃素治疗人胶质母细胞瘤细胞系T98G使得细胞侵袭受到明显抑制，而这种效应包含了下列因素，应用蛋白激酶C抑制剂，人结肠腺癌细胞中蛋白激酶Cα的高表达与结肠癌细胞高度迁移活性相关。因此，特异性抑制蛋白激酶C被认为可以控制肿瘤的生长与发展[8]。蛋白激酶C α/β抑制剂Go6976能阻止膀胱肿瘤细胞的侵袭，蛋白激酶C反义寡核苷酸LY900003现在作为抗乳腺癌药物在临床发展，并与化疗协同应用。

肿瘤的侵袭包括高级别恶性胶质瘤通过过度产生的组织消化基质金属蛋白酶MMPs如MMP-2（IV型胶原酶或明胶酶A）及激活物如膜1型金属蛋白酶[10]。抑制人人胶质瘤细胞系U87 MMP-2导致细胞侵袭的戏剧性降低，而D54人胶质母细胞瘤细胞通过激活数个金属蛋白酶包括MMP-2诱导蛋白激酶C激活则则侵袭性得到增强。

1.3黄连素目前研究成果：

黄连素已被广泛的研究并呈现出多种药理活性，如抗菌、抗氧化、抗癌及抗炎能力[11]。体外实验中黄连素也可以使得肿瘤细胞对电离辐射更为敏感。最近，黄连素显示对非小细胞肺癌发挥抗转移的特性，对人类肿瘤U937和小鼠黑色素瘤B16细胞有有细胞毒性，抑制人类表皮癌A431细胞生长和诱导G1期细胞周期停滞进而凋亡。

1.4三氧化二砷治疗的不足：

虽然三氧化二砷会使APL患者临床症状缓解而无严重的毒副作用，但三氧化二砷耐药细胞仍会复发，另外在相对高浓度和高暴露下仍是一种有毒的化合物[7]。

2黄连素联合三氧化二砷的优势

临床试验和动物模型系统中的研究证明，黄连素具有抗微生物，抗创伤，心血管疾病[12]等特性，以及选择性地压制一些细胞的生长，而不会造成在肝脏中的细胞毒作用。控制实验用大鼠原代皮质星形胶质细胞，与5μM三氧化二砷或20μM小檗碱，或5微米As2O3联合20μM黄连素治疗未造成任何可观测到的毒副作用。然而黄连素在低浓度下对神经胶质瘤细胞的迁移和侵袭作用的效果是惊人的，尤其是在三氧化二砷应用时。黄连三氧化二砷联合治疗对脑胶质瘤细胞迁移和侵袭的增强效果，10μM黄连素浓度阻止人类神经胶质瘤细胞扩散的同时显著降低了三氧化二砷的暴露量。而且就是这种低剂量之下所拥有的效果，在任何一个应用黄连素或三氧化二砷治疗肿瘤的研究中都不能达到。

三氧化二砷被认为对复发的急性早幼粒细胞白血病的治疗很有效，诱导恶性早幼粒细胞的部分分化和促进细胞凋亡。细胞内谷胱甘肽氧化还原系统对于三氧化二砷敏感性是具有特征性的机制。这项发现强调了理解细胞类型的差别及细胞环境对三氧化二砷的疗效的影响很大。在先前的研究中，人们观察到细胞在组织内的运动在肿瘤进程中发挥主要作用。其中肌动蛋白骨架作用很大。这些进程包括肿瘤细胞与细胞外基质的连接，肿瘤细胞相关蛋白酶[13]对基质的降解。在大多数细胞类型中，一种或更多的蛋白激酶C亚型影响F肌动蛋白骨架的形态，过度表达或高度活化的蛋白激酶C是中央神经系统恶性肿瘤中最为显著的特征。细胞毒作用需要通过激活蛋白激酶Cδ来诱导细胞凋亡。将C6胶质瘤细胞暴露于三氧化二砷和黄连素中显示出细胞形状的改变和肌动蛋白骨架的变化。另外蛋白激酶Cα和蛋白激酶Cε的细胞质—膜转运受到三氧化二砷轻度抑制，而联合应用黄连素治疗24小时后抑制作用加强，而黄连素仅抑制蛋白激酶Cα和蛋白激酶Cε活性而不会抑制蛋白激酶Cδ的活性。

3总结

综上，可以看出，黄连素联合三氧化二砷治疗胶质瘤具有极大的潜力，而更需要对蛋白激酶C信号途径的更清晰地认识，才能针对性的设计出最佳的治疗方案，从而尽快实现应用临床，为治疗胶质瘤提供新的途径。

参考文献

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