促甲状腺激素及甲状腺自身抗体与分化型甲状腺癌的关系研究

黄 婷，李卫星，张 丽

甲状腺结节是内分泌系统常见的病症,流行病学调查显示一般人群甲状腺可触及结节的检出率约5%,随着超声检查的普及，甲状腺结节在人群中的检出率逐年上升，可高达67%，其中恶性占5%～10%[1]。对结节性质进行初步判断以决定是否手术治疗是每一个医生经常面临的问题。目前判断甲状腺结节的良恶性主要依靠彩色超声多普勒检查、同位素扫描、细针穿刺抽吸活检、患者的病史和医生的经验等，而甲状腺相关实验室检查与结节良恶性之间的关联尚未引起临床医生的足够关注。

促甲状腺激素(TSH)是一种刺激甲状腺生长的重要激素，它反映甲状腺功能情况。有文献报道TSH升高可作为甲状腺癌筛查的重要预警信号[2-3]。血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是重要的抗甲状腺自身抗体，其异常增高常见于桥本病(HD)等自身免疫性甲状腺疾病，然而临床上亦可见于并不伴有HD的分化型甲状腺癌(DTC)、甲状腺腺瘤(TA)和结节性甲状腺肿(NG)等疾病。本研究回顾性分析就诊于我院并行手术治疗的甲状腺结节患者血清TSH、TgAb、TPOAb水平与甲状腺结节良恶性的关系，探讨其预测DTC的可行性及临床价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2009年1月—2011年12月在我院首次行手术治疗的甲状腺结节患者400例为研究对象，术前检测血清TSH、TgAb、TPOAb水平，并行甲状腺、颈部多普勒超声检查,术后所有切除标本常规行病理学检查；术后病理学明确诊断为DTC 200例和良性甲状腺结节200例。为避免体内TSH、TgAb、TPOAb水平受其他因素的影响，同时排除：既往有甲状腺手术史、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退病史、亚急性甲状腺炎或HD病史、术前口服甲状腺治疗药物的患者。DTC组患者中男44例、女156例，平均年龄(47.3±14.1)岁；良性甲状腺结节组患者中男41例、女159例，平均年龄(49.7±12.5)岁。两组性别及年龄具有均衡性。

1.2 方法 (1)患者的一般情况(性别、年龄、民族、家族遗传史、头颈部照射史)；(2)术前甲状腺超声描述(结节的大小、数目、血流及钙化)；(3)术前实验室检查：三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、TSH、TgAb、TPOAb。以上指标均为本院核医学科的检测结果。TSH参考范围为0.27～4.20 mU/L；TPOAb参考范围为0～34 mU/L；TgAb参考范围为0～155 mU/L，检测方法为化学发光法。(4)术后病理学报告，包括病理分型及包膜浸润；(5)手术记录：有无淋巴结转移(淋巴结的数目、大小及位置)，有无周围组织的浸润，有无远处转移。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以〔M(QR)〕表示，组间比较采用独立样本秩和检验；等级资料比较采用秩和检验；计数资料采用χ2检验；采用单因素和多因素Logistic回归分析评估血清TgAb及TSH水平与DTC的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清TSH水平比较 DTC组血清TSH水平为2.95(2.22)mU/L，较良性甲状腺结节组的1.92(1.68)mU/L升高，差异有统计学意义(Z=-6.52,P<0.01)。

根据血清TSH参考范围，按照TSH<0.27 mU/L、0.27～4.20 mU/L、>4.20 mU/L分为降低、正常、升高。DTC组患者TSH升高40例、正常155例、降低5例，良性甲状腺结节组患者TSH升高17例、正常170例、降低13例，两组患者TSH水平分布情况比较，差异有统计学意义(u=-3.673,P<0.001)。

2.2 两组患者血清TgAb、TPOAb水平比较 DTC组血清TgAb水平为154(48)mU/L，较良性甲状腺结节组的35(14)mU/L升高，差异有统计学意义(Z=-2.35,P=0.019)；DTC组血清TPOAb水平为51(17)mU/L，与良性甲状腺结节组的33(13)mU/L比较，差异无统计学意义(Z=-0.916,P>0.05)。

根据血清TgAb参考范围，按照TgAb≤115 mU/L、>115 mU/L分为阴性和阳性。DTC组患者TgAb阳性34例(17.0%)、阴性166例(73.0%)，良性甲状腺结节组患者TgAb阳性9例(4.5%)、阴性191例(95.5%)，两组TgAb阳性率比较，差异有统计学意义(χ2=18.56，P<0.01)。

2.3 血清TgAb及TSH水平与DTC相关性风险评估 单因素分析结果显示，TgAb阳性〔β=1.49,OR=4.46,P<0.01，95%CI(2.15，9.23)〕、TSH升高〔β=0.95,OR=2.58，P<0.01，95%CI(1.41，4.74)〕与DTC相关。多因素Logistic回归分析结果显示，血清TgAb阳性〔β=1.92,OR=6.82,P<0.01，95%CI(2.96，15.73)〕、TSH升高〔β=0.88,OR=2.42,P<0.01，95%CI(1.24，4.72)〕进入回归模型。

2.4 血清TSH、TgAb及TPOAb水平与DTC颈部淋巴结转移的关系 200例DTC患者中颈部淋巴结转移24例，淋巴结转移组TSH水平较无淋巴结转移组升高，差异有统计学意义(P<0.05)；淋巴结转移组与无淋巴结转移组TgAb及TPOAb水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 有无淋巴结转移DTC患者TSH、TgAb、TPOAb水平比较〔M(QR),mU/L〕

Table1 Comparison of TSH，TgAb and TPOAb levels in DTC patients with or without lymph node metastasis

组别例数TSHTgAbTPOAb淋巴结转移 24 2.95(2.22)154(48)51(17)无淋巴结转移1762.66(1.98)115(44)45(15)Z值-6.11-1.27-1.86P值 0.00 0.21 0.06

注：TSH=促甲状腺激素，TgAb=甲状腺球蛋白抗体，TPOAb=甲状腺过氧化物酶抗体

3 讨论

超过90%的甲状腺癌为DTC。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，大部分进展缓慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些组织学亚型的DTC容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差。所以对于甲状腺癌的早期筛查、早期诊断意义重大。目前在评估甲状腺结节性质方面，细针穿刺抽吸活检术及超声检查等手段均发挥了重要作用,但会受操作者水平、结节大小及结节位置等因素影响，具有一定的局限性。

TSH是一种刺激甲状腺生长的重要激素，它反映甲状腺功能情况。在甲状腺癌诊疗指南中，TSH 被作为首选检查，若TSH水平降低，说明甲状腺结节有功能，而有功能的结节恶性可能性较小。本研究通过对两组TSH水平统计分析显示，DTC组血清TSH水平较良性甲状腺结节组升高，且DTC组TSH水平升高者较良性甲状腺结节组增加，多因素Logistic回归分析也显示血清TSH升高是DTC的独立危险因素。已有许多证据支持本研究的结果，提出升高的血清TSH水平可为更早地发现甲状腺恶性肿瘤提供依据[2-4]。Boelaert等[2]的研究表明TSH水平增高会使甲状腺癌患病风险增加,Haymart等[3]通过对843例甲状腺疾病患者血清TSH水平进行由低到高分段研究，发现随着血清TSH水平升高，患甲状腺癌的比例也逐渐增高,尽管这些观察结果的内在机制尚不能被完全解释，但大量的动物实验及临床观察的结果都赞同这一观点[5-6]。因此，推断血清TSH水平升高可能是DTC的预测因子。

TgAb与TPOAb是自身免疫性甲状腺疾病的标记物。TgAb是甲状腺滤泡内的甲状腺球蛋白(Tg)进入血液后产生的抗体，主要为IgG，具有高度免疫特异性，可以和甲状腺球蛋白结合，并能与K细胞结合，通过Fc受体与结合抗体之间相互作用激活自然杀伤(NK)细胞而攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏。分泌TgAb的B淋巴细胞主要存在于甲状腺内，当甲状腺内TgAb积累至一定浓度时，不仅Tg分解增加，也可导致其他与Tg无关的蛋白发生水解，从而可能造成全身性的蛋白分解作用增强及组织损害[4,7]。TPOAb是甲状腺滤泡上皮顶端细胞膜上的甲状腺过氧化物酶(TPO)在甲状腺组织发生病变时刺激机体产生的抗体，可对甲状腺造成免疫性损害。TPOAb还可以通过补体依赖的细胞毒性作用(CDC)造成甲状腺细胞的直接损害。TgAb和TPOAb增高常见于HD等自身免疫性甲状腺疾病。本研究通过对两组TgAb及TPOAb水平统计分析显示，DTC组血清TgAb水平较良性甲状腺结节组升高，且DTC组TgAb阳性率较良性甲状腺结节组升高，多因素Logistic回归分析也发现其是DTC的独立危险因素；而TPOAb两组间比较无差异。支持该观点的国内外许多研究结果认为TgAb水平升高是甲状腺癌的预测因子[7]，Spencer[8]认为血清TgAb可作为DTC监测指标。因此，可以推断血清TgAb阳性也可作为DTC的一个重要预测因子。而TPOAb作为HD的特异性抗体，本研究结果显示TPOAb水平与DTC无相关性，而Larson等[9]认为HD患者合并甲状腺癌的风险增加，本研究与该观点仍存在差异，血清TPOAb水平与DTC的相关性有待进一步研究。

颈部淋巴结转移是DTC患者(尤其是>45岁者)复发率增高和生存率降低的危险因素[10]。20%～90%的DTC患者在确诊时即存在颈部淋巴结转移。多发生于颈部中央区。28%～33%的颈部淋巴结转移在术前影像学和术中检查时未被发现，而是在预防性中央区淋巴结清扫后得到诊断，并因此改变了DTC的分期和术后处理方案[11]。血清TSH水平升高可能与DTC颈部淋巴结转移密切相关。

综上所述，血清TSH、TgAb水平对良性甲状腺结节及DTC的鉴别有一定的临床价值，其升高可作为DTC的重要危险因素，并可为结节性甲状腺疾病患者定期随访、早期诊断及干预提供指导。本研究为回顾性研究，且病例数有限，样本的选择可能存在一定的偏倚，因此，血清TSH、TgAb水平是否可作为DTC筛查的预测指标尚需大样本前瞻性试验研究证实。

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3 Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage [J].Clin Endocrinol Metab,2008,93(3):809-814.

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7 Kim ES,Lim DJ,Baek KH,et al.Thyroglobulin antibody is associated with increased cancer risk in thyroid nodules[J].Thyroid,2010,20(8):841-842.

8 Spencer CA.Clinical review:Clinical utility of thyroglobulin antibody(TgAb) measurements for patients with differentiated thyroid cancers(DTC)[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(12):3615-3627.

9 Larson SD，Jackson LN，Riall TS，et al.Increased incidence of well-differentiated thyroid cancer associated with Hashimoto thyroiditis and the role of the P13k/Akt pathway[J].Am Coll Surg,2007,204(5):764-775.

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