基于转化医学的肿瘤治疗

柯蔚 沈朋

•综 述•

基于转化医学的肿瘤治疗

柯蔚 沈朋★

转化医学主要强调各个学科之间的相互合作，不但重视“实验室基础研究成果”与“临床应用”相互转化，而且更应重视“临床实践”对“实验室基础研究”的反馈。肿瘤诊治作为医学研究重点，如何更好的贯彻转化医学的理念尤为重要，在此将从靶向药物个体化用药、循环肿瘤细胞检测、肿瘤热疗等方面阐述转化医学在肿瘤治疗中的成功应用，促进转化医学在肿瘤治疗领域发挥作用。

转化医学；肿瘤治疗；靶向药物；循环肿瘤细胞；热疗

近几十年来，生命科学研究有着重大突破，干细胞的发现、人类基因组测序的完成等研究产生了深远意义，促进了生命科学的发展。但这些基础研究仅有极少部分真正应用于临床，给病人带来益处，这个现实问题引发了学术界思考，Choi[1]在1992年正式提出了“从实验台到病床（bench to bedside）”这一概念，强调了由“实验室基础研究成果”转化到“临床应用”的重要性。此后这一概念备受重视，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）前任院长Zerhouni[2]在2003年正式提出转化医学（translational medicine）。对于转化医学的概念，不同研究领域有不同的定义，概述之，转化医学不仅需要“bench to bedside”，也要“bedside to bench”，强调实验室研究与临床应用的双向转化（B to B 模式）[3]。转化医学已经受到广泛重视，国际上创办了《Science Translational Medicine》，《Journal of Translational Medicine》， 《Translational Research》等杂志，专门为转化医学提供学术平台。中国生命科学研究领域的专家们对转化医学这一概念同样十分重视，多次阐述、强调转化医学的作用及意义[4,5,6]，引起了医学界的广泛重视。戴尅戎[7]院士更是国内较早关注转化医学的专家，并一直积极强调转化医学在当前医学界的重要性，为转化医学在中国的发展做出了重要贡献。

尽管转化医学被广泛认识、接受，但大家往往更加重视“bench to bedside”这一过程，而忽视了临床对基础研究的反馈作用，阻碍了实验室与临床更好的结合，而这恰恰是临床发展非常重要的推动力量。目前医学工作者需要更重视转化医学，促进基础研究与临床应用的结合，推动临床医学更快的发展。

转化医学在肿瘤研究中显得格外重要，进入21世纪，肿瘤已经成为人类三大死亡原因之一[8]，大量的科研经费用于肿瘤学基础研究，我们对肿瘤的发生、转移、耐药等诸多问题有了进一步的认识，然而临床方面肿瘤病人的生存率在近20年中并未得到显著改善[9]，我们需要将更多的基础研究应用于临床上，并根据临床需求进行基础研究，从而改善肿瘤病人的生存期。目前，转化医学在肿瘤研究中已经发挥作用，并取得了一定的成果,特别是基于转化医学的肿瘤分子标志物应用，已经在肿瘤诊治中发挥作用[10]，国内多位学者[11,12]在综述中很好的总结了肿瘤分子标志物在临床的应用，强调了检测肿瘤分子标志物可以帮助诊断，但没有具体结合临床情况阐述其在指导治疗、预测疗效等方面的作用，下文将进一步总结这方面的研究，下面将阐述转化医学在肿瘤治疗中的成功应用。

1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）与肺癌

肺癌是全球范围内肿瘤相关死亡的首要原因，约占肿瘤相关死亡人数的18%[13]。根据美国癌症协会（American Cancer Society）2012年最新公布的数据显示，尽管从1975年至2007年有各种新的药物、治疗方法的产生及应用，但肺癌5年生存率仅12%延长到16%[9]。我们需要突破瓶颈，寻找新的治疗方法，并用有效的检测手段来指导治疗、提示预后。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）药物即是非常重要的一种药物，包括表皮生长因子受体单克隆抗体及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。EGFR-TKIs第一代药物包括吉非替尼（Ge fi tinib）、厄洛替尼（Erlotinib），多项临床试验表明，EGFR-TKIs作为二、三线治疗药物在晚期非小细胞肺癌中疗效肯定，但是吉非替尼、厄洛替尼的有效率不高[14,15]。专家们开始探索EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌效率欠佳的原因，在亚洲进行的多中心III期随机研究（IPASS）很好的回答了这一问题，试验结果提示EGFR突变型患者，吉非替尼组相较于化疗组无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）和总有效率（overall response-rate，ORR）均有显著优势（9.5 vs 6.3个月，P＜0.0001；71.2% vs 47.3%，P=0.0001）。但对EGFR野生型患者，吉非替尼组PFS和ORR较化疗组差[16]。该研究说明通过EGFR突变型的检测可作为吉非替尼的疗效预测指标。西班牙学者Rosell等[17]报道的非随机临床试验、中国的OPTIMAL研究[18]、日本学者Maemondo等[19]进行临床研究均进一步验证了IPASS研究结果，说明基因检测对靶向药物疗效的预测十分重要。第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）对非小细胞肺癌的疗效值得肯定，但大多数EGFR突变的病人最终发展为获得性耐药，基础科学研究者对耐药问题进行了深入研究，目前发现主要的耐药机制包括：继发性EGFR突变及癌基因激酶转换系统（Alternative mechanisms for activating downstream signaling）[20]。根据基础研究结果，已经有数种第二代EGFR-TKIs药物进入临床试验阶段，例如PF-00299804（PF-299），是一个口服、能与表皮生长因子受体激酶区的催化部位不可逆结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂，临床试验证明在晚期非小细胞肺癌病人的二、三线治疗中，PF-299组 ORR、PFS 显著高于厄洛替尼组，提示PF-299疗效可能超过第一代EGFR-TKIs[21]。基于转化医学的作用，EGFR-TKIs在肺癌中的应用已经相当成熟，并且通过EGFR基因检测等手段指导了临床用药，而在临床与基础研究的共同作用下，新的靶向药物进入临床，为肺癌病人带来新的曙光。

2 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）单克隆抗体与大肠癌

大肠癌为常见的实体肿瘤，在美国是第三个肿瘤相关死亡的病因[9]。以氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗是转移性大肠癌治疗的经典方案[22]，晚期大肠癌患者的预后较差， VEGF单克隆抗体（贝伐珠单克隆抗体）改善了转移性大肠癌的预后。临床前动物模型证实VEGF单克隆抗体可以减少肿瘤血管的生成，从而产生抗肿瘤作用[23]，根据基础研究结果，研究者开展了一系列临床试验。Hurwitz等[24]在2004年公布了一项随机III期临床试验， 402例转移性大肠癌患者接受了贝伐珠单克隆抗体+ IFL（ fl uorouracil and leucovorin，氟尿嘧啶+亚叶酸）治疗，411例接受了安慰剂+ IFL治疗，贝伐珠单克隆抗体+ IFL相较于安慰剂+ IFL组PFS和ORR均有显著优势（10.6 vs 6.2个月，P＜0.001；44.8% vs 34.8%，P=0.004），并且贝伐珠单克隆抗体+ IFL组中位生存期为20.3月，安慰剂+ IFL组为15.6月（HR=0.66，P＜0.001）。贝伐珠单克隆抗体改善了晚期大肠癌病人的预后，但并非多数大肠癌病人都适用，我们需要发现抗血管药物的疗效预测指标，通过各种检测手段来指导临床用药。已有临床试验报道，提示了几种抗血管药物的疗效预测指标。一项基于AVAGAST研究的回顾性研究分析中指出，病人血浆中内皮生长因子A（VEGF-A）高水平者较低水平者有更好的OS（P=0.07），而肿块中的神经纤毛蛋白（neuropilin-1）表达低的患者OS较好（P=0.06）[25]，提示我们临床上可能通过检测VEGF-A及neuropilin-1来指导治疗。目前抗血管药物尚没有明确的疗效预测指标，基础研究者、临床工作均在积极探索中，希望找到指导抗血管药物临床用药的检测指标。

3 循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）与乳腺癌诊治

根据WHO2004年的统计数据显示，全球范围内乳腺癌是女性肿瘤相关死亡的首要原因[8]，在基础研究专家与临床学者共同努力下，从1975年至2007年乳腺癌5年生存率已经从75%上升到90%，是预后较好的一种实体肿瘤[9]。乳腺癌预后的改善离不开靶向药物的发展，特别是曲妥珠单克隆抗体在HER2阳性乳腺癌病人中的广泛应用，改善了病人的预后，为乳腺癌治疗提供了新的治疗方案[26,27,28]。然而一部分病人经过化疗、内分泌治疗、靶向治疗后，最终会复发并因此死亡，所以探索如何早期检测乳腺癌转移复发、预测治疗疗效十分重要，而CTC作为近年来新生的一种检测方法备受关注。CTC检测可以预测化疗疗效，指导术后辅助治疗方案的选择，Pachmann等[29]进行了一项前瞻性研究，一共入组了91例初治手术后的乳腺癌病人，分别在手术前、每个化疗周期前、每个化疗周期后检测了CTC水平，发现CTC值可归纳为3种典型的表现类型：细胞数量下降型（减少大于10倍），中间型（细胞数目改变介于细胞数量下降型与细胞数量增加型之间），细胞数量增加型（增加大于10倍）。随访40个月后数据显示22%的病人出现复发，细胞数量下降型与细胞数量增加型两组之间无复发生存率（relapse-free survival）有显著差异（P=0.001），说明外周血CTC在化疗后增加10倍提示复发可能性大，可以预测辅助治疗的疗效。CTC也可以预测肿瘤患者的预后，2004年新英格兰杂志上报道了一项前瞻性多中心的临床试验，发现治疗前检测的CTC基础值小于5个/7.5 mL者和治疗3～4周后再次检测的CTC＜5个/7.5 mL者均有更长的中位无病生存期（median progression-free survival，mPFS）及总生存期（overall survival，OS）[30]。该研究继续随访了这批病人2年，并在多个时间点检测CTC，得出结论试验中每次测得的CTC≥5个/7.5 mL的患者预后最差[31]。有一项对转移性乳腺癌病人展开的回顾性研究同样证实CTC＜5个/7.5 mL的患者有良好的生存期，并且与病人的ER、PR、HER2状态及转移病灶部位无关[32]。Nole等[33]在2008年报道的临床试验证实治疗前CTC水平与PFS相关，并且持续上升或维持在CTC≥5个/7.5 mL的患者疾病进展风险大于CTC＜5个/7.5 mL者。而Liu等[34]的研究进一步证明在有可测量病灶的转移性乳腺癌病人中，CTC值与影像学上疾病进展呈正相关，提示CTC检测可以成为一种有效的疗效评价方法。2010年Bidard等[35]企图探究CTC是否能作为贝伐珠单克隆抗体联合标准化疗方案治疗转移性乳腺癌的疗效预测指标，结果提示贝伐珠单克隆抗体联合化疗治疗的病人中，CTC并没有明确的疗效预测能力，对此分析可能是贝伐珠单克隆抗体的抗血管作用影响了肿瘤细胞进入外周血的过程，而研究CTC下降是否与贝伐珠单克隆抗体疗效相关还有待于进一步研究。该实验不同于上述研究，将CTC阈值调整为3个/7.5 mL，发现基线CTC＜3个/7.5 mL的患者疾病进展时间（time to progression, TtP）更长（P＜0.05）。CTC在乳腺癌临床内分泌治疗及化疗方面具有疗效预测、提示预后等作用，并且可能用于预测贝伐珠单克隆抗体的疗效，极具有检测价值，但CTC检测的临床应用还需依赖于检测手段的发展，并且CTC阈值的确定仍要更多的临床数据进行探究。

4 伊马替尼与胃肠间质瘤

近十年来，随着基础研究的深入，医学界对胃肠间质瘤的认识上了一个台阶，靶向治疗为胃肠间质瘤病人带来了预后的改善。约85%的胃肠间质瘤病人伴有KIT或PDGFRA基因突变，这种突变与胃肠间质瘤的发生及伊马替尼的治疗疗效密切相关[36]。尽管伊马替尼药效显著，但是如何提高有效率、伊马替尼耐药等临床问题促使研究者进一步探索。目前临床研究已经证实，KIT外显子11突变的病人对伊马替尼效率最高，而KIT无突变或者PDGFRA突变者疗效差[37]，通过检测临床预后因子及伊马替尼疗效预测因子，临床上对伊马替尼的应用趋于合理及个体化，然而伊马替尼的耐药性仍需要更多的研究。伊马替尼耐药包括原发性耐药及继发性耐药，原发性耐药指应用伊马替尼6个月内肿瘤出现进展的情况，临床上2%～4%的病人尽管伴有KIT基因突变，却有原发性耐药，其机制具体不详。最新有基础研究证实促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路激活可能是造成伊马替尼在KIT基因突变病人中原发性耐药的重要机制[38]，为临床上原发性耐药的预测提供了新的检测方法。相对于原发性耐药，继发性耐药机制研究的更加透彻，目前认为最主要的原因是KIT基因发生了第二次突变，目前已知的二次突变主要发生在KIT基因的外显子13、14、17、18上[36,39]，通过检测这些外显子可预测伊马替尼的耐药。舒尼替尼为一种最近研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，已经在临床试验中显示出其治疗继发性KIT基因外显子13、14突变者的有效性[40]，为伊马替尼耐药的病人带来新的治疗机会。临床探索与基础研究成果相互转化为胃肠间质瘤病人带来了生存获益，大大促进了胃肠间质瘤的诊治发展，KIT基因、PDGFRA基因等检测指导了靶向治疗，而更多的基础研究成果将依据临床的需求转化为临床治疗工具，为病人带来更好的治疗手段。

5 肿瘤热疗与转化医学

肿瘤热疗已经成为一种新兴的有效的肿瘤治疗手段，并被广泛用于临床上。尽管古希腊名医Hippocrates已经开始利用提高体温的方法治疗肿瘤[41]，但肿瘤热疗在数千年时间里并未受到重视，而真正使肿瘤热疗广泛应用于临床的重要推动因素之一，即为转化医学。现代研究者们根据热疗抗肿瘤的现象开展了许多研究，探索肿瘤热疗的抗肿瘤机制。其中，肿瘤免疫因素在热疗抗肿瘤作用中发挥着重要因素，主要机制包括热休克蛋白的产生（heat shock protein, HSPs）、抗原提呈细胞（NK细胞及树突状细胞）激活、增加淋巴细胞的粘附作用及淋巴细胞游走（lymphocyte traf fi cking）等[42]。除了免疫因素作用，肿瘤坏死因子α、血清降钙素原均与全身热疗相关[43]。最近又有研究证实，热疗（41～42.5℃）可以通过下调BRCA2基因从而抑制同源重组（homologous recombination，HR），阻碍DNA损伤修复[44]，该机制的发现十分有临床意义，不仅使那些BRCA2基因正常表达的病人有接受多聚（ADP核糖）多聚酶（PARP-1）抑制剂——PARP-1为一种重要的DNA损伤修复酶， PARP-1抑制剂是最新研发的针对BRCA基因缺陷病人的抗肿瘤药物——治疗的机会，而且说明热疗可以阻碍DNA损伤修复，提示我们热疗结合DNA损伤剂（如化疗药物）可以增加疗效。大量肿瘤热疗的机制探索支持了其抗肿瘤的疗效，并且指导临床如何更有效的应用热疗。欧洲及北美进行的一项多中心临床试验已经证实局部热疗可以增加化疗疗效[45]，而且放疗联合局部热疗也可以提高复发性乳腺癌、盆腔肿瘤的治疗疗效[46,47]。目前肿瘤热疗的临床疗效已经获得了充分的肯定，本临床研究团队也就热疗疗效的机制进行了探索，试验共入组了30例晚期实体肿瘤病人，在病人接受热疗前后抽取外周血，发现热疗后病人外周血中髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、NK细胞、T-抑制细胞明显下降，说明了局部热疗抗肿瘤作用与免疫细胞相关[48]，下面我们将开展更多的研究，探索热疗疗效的预测因素。近几年基础研究研发的磁性纳米粒子可以与肿瘤靶向药物结合，在交变磁场中产生热量，实现磁流体热疗[49]，2011年Creixell等[50]报道了一项临床前研究，研究者将磁性纳米粒子与表皮生长因子结合，作用于表达表皮生长因子受体的细胞株上，结果在交变磁场中细胞活力及克隆存活（clonogenic survival）明显下降，预示着其临床应用的光明前景。肿瘤热疗在转化医学的积极推动下已经成为重要的肿瘤治疗方法之一，依赖磁性纳米粒子等先进的基础研究成果，肿瘤热疗有着巨大发展前景，而通过更多的探索发现热疗疗效的预测也越来越重要。

综上所述，转化医学已成功促进了肿瘤治疗的发展，为肿瘤病人带来了新的希望。随着转化医学贯彻于临床医学、基础科研领域，我们要更侧重从临床应用的需要出发，根据实际需要向基础研究者反馈，通过基础研究解决问题，再进入临床应用阶段，最终实现这一完整的循环体系，才能更好的诊治疾病，造福患者。

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Tumor treatment based on translational medicine

KE Wei, SHEN Peng★
(Department of Medical Oncology, The First Af fi liated Hospital of College of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang, Hangzhou 310003, China)

The focus of translational medicine is to increase the cooperation among different scienti fi c fi elds. Translational medicine not only needs more attention about a two-way road (Bench-to-Bedside and Bedside-to-Bench), but also requires higher emphasis on that basic medical science research gets great feedback from clinical medicine. Translational medicine plays a very important role in cancer research area. Therefore individualized therapy of targeted medicine, testing circulating tumor cells, hyperthermia, which successfully developed based on translational medicine, will be presented in this article to mature the application of translational medicine in cancer treatment.

Translational medicine; Cancer treatment; Targeted medicine; Circulating tumor cells; Hyperthermia

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科，浙江，杭州310003

★通讯作者：沈朋，E-mail:shenp@zju.edu.cn