制药用水的消毒和微生物控制技术研究

任红兵

0 引言

水是药物生产中用量最大、使用最广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备，常用作药品的成分、溶剂、稀释剂等。制药用水通常指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水，鉴于水在制药工业中既作为原料又作为清洗剂，各国药典对制药用水的质量标准、用途等都有明确的定义和要求。由于受到环境、设备及工艺等影响，水极易滋生微生物并助其生长，因此微生物指标是其最重要的质量标准，在水系统设计、安装、验证、运行和维护中需采取各种措施抑制其生长。

1 中国制药用水的定义、水质要求和应用范围

1.1 制药用水的定义

在《中华人民共和国药典》2010版附录中，有以下几种制药用水的定义：

饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》。

纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。

注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。

灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。

1.2 水质要求

1.2.1 制药用水水质要求

《药品生产质量管理规范》2010修订版通则第96条规定，制药用水应适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求，制药用水至少应采用饮用水。第100条规定应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。

《药品生产质量管理规范》2010修订版附录中还有如下要求：

附录一：第50条规定，无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。

附录二：原料药第11条规定，非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。

附录五：中药制剂第32条规定，中药材洗涤、浸润、提取用工艺用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用工艺用水应采用纯化水。

1.2.2 制药用水质量标准

《中华人民共和国药典》2010版中规定，纯化水检查项目包括酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度，其中总有机碳和易氧化物两项可选做一项。与2005版药典相比，增加了电导率和总有机碳的要求，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐的检验项目。

《中华人民共和国药典》2010版中规定，注射用水检查pH值、氨、硝酸盐与亚硝酸盐、电导率、总有机碳、不挥发物与重金属、细菌内毒素、微生物限度。与2005版相比，增加了电导率和总有机碳的要求。

1.3 制药用水的应用范围

1.3.1 饮用水

饮用水可作为药品包装材料粗洗用水、中药材和中药饮片的清洗、浸润、提取等用水。《中华人民共和国药典》2010版同时说明，饮用水可作为药材净制时的漂洗和制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。

1.3.2 纯化水

纯化水可作为非无菌药品的配料、直接接触药品的设备、器具和包装材料的最后一次洗涤用水、非无菌原料药精制工艺用水、制备注射用水的水源、直接接触非最终灭菌棉织品的包装材料粗洗用水等。

纯化水还可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水；也可以用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

1.3.3 注射用水

注射用水可用作直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水还可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。

1.3.4 灭菌注射用水

灭菌注射用水主要作为注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

2 制药用水的消毒

2.1 消毒的系统设计

2.1.1 建造材料

目前，最广泛使用的储罐和管道的材料通常是316L不锈钢。这种材料能适应大多数消毒方法的要求，加热、紫外线或臭氧等消毒措施可以无限制地用于不锈钢系统。当选择的原料符合要求时，为了避免对不锈钢分配系统产生腐蚀，必须考虑化学消毒过程中浓度、pH值和温度等影响因素。

在不锈钢系统中，必须检查所使用的垫片与消毒方法的相容性。目前，广泛使用的垫片材质是PTFE或EPDM，这2种材质都有较好的热弹性和极好的耐高温、臭氧、化学消毒杀菌剂。其他的垫片材质必须要认真地检查与消毒方法的相容性，确保不会有物质渗漏到水中。关键是要认识到建造材料应不反应、无添加或不吸收、不改变药品的安全性、同一性、强度、质量或纯度，从而超过官方或其他标准的要求。

2.1.2 储罐设计

储罐是系统中要考虑的微生物污染高风险区域，因为其存在较大的表面区域，故其水的流速低，加之通风的需要，因此在上述空间存在潜在的“冷点”。

储罐通常是基于经济的考虑并结合处理部分的要求进行选择。从防止细菌繁殖的立场出发，首选的是较小的储罐，因为其有较高的周转率，会减少细菌生长的可能性。同时，因为其具有较小的表面积，在臭氧消毒时会使臭氧更容易渗透到水中，从而提高消毒效果。

喷淋球可以装在返回环路上用来润湿储罐顶部空间。在热系统中，使用喷淋球可以保持储罐的顶部和水一样的温度，同时可防止不锈钢表面出现交替湿润和干燥的情况，从而避免不锈钢的腐蚀和微生物的生长。上封头的接口（卸放装置、仪表连接等）应与封头中心的距离尽可能地接近，避免直接被水喷射而堵塞过滤器。如果封头有向下的插入管道或仪表的突起，可能需要多个喷淋球来避免在清洗喷射中形成“隐蔽区域”。

储罐必须进行通风，这样使水能够注入，在通风口应安装过滤器来除去空气中的微粒和微生物。为了避免过滤器的冷凝问题和潜在的微生物繁殖、生长，可以用蒸汽夹套加热或电加热对疏水性的通风过滤器加热，并保持其温度高于储罐内的温度。

为了避免微生物生长和由于水吸收大气中的气体而导致电导率改变，可能要用储罐顶部充氮的方法排除外部空气通过通风过滤器进入储罐的可能。其所用的氮气应采取合适的措施进行过滤以避免污染。

2.2 消毒方式的选择

对于储存和分配系统，一般要求定期消毒。消毒也可以在微生物指标达到“行动限”时进行。根据监测到的微生物情况，可以制定正式的消毒周期和选择合适的消毒方法。

2.2.1 化学品消毒

可以用浓度为5%的过氧化氢，也可以用浓度为1%或更低一点的过氧乙酸。商业上可以用这些化学品的多种不同混合液或其他化学品达到消毒目的。浓度为0.01%的氯溶液能非常有效地杀灭有机体，但是分配系统中一般不用，主要是考虑到会引起不锈钢的腐蚀。在使用化学品消毒结束后，验证消毒剂是否已完全去除十分关键，一般进行足够的冲洗后，用适用的指示剂进行检查是否已经有效去除了添加的消毒化学品。

2.2.2 臭氧消毒

用臭氧进行消毒可以定期实施也可以连续操作：（1）储存罐一般是连续用臭氧处理，然后在分配回路或个别使用点前用紫外照射进行去除；（2）分配系统可以定期消毒，如果有必要可以关闭紫外线灯并增加臭氧浓度，使臭氧流经分配回路进行循环。浓度很低的臭氧（0.1～0.2 mg/L）就可将微生物生长控制到1 CFU/l00 mL。定期消毒可能需要1 mL/m3的浓度，特别是在生物膜必须去除时。值得注意的是，采用臭氧消毒时，臭氧的加入一般不通过喷淋球，主要是为了防止臭氧过快分解。

2.2.3 热消毒

经实验已发现将水处理系统加热来进行定期消毒非常安全有效。消毒的频率将取决于许多因素，主要包括：系统设计、分配系统的大小、系统组件、系统中水的量、水的使用频率（周转量）及循环水的温度等。

每个分配系统必须开发自己的微生物特征，在制定消毒周期和频率时必须适合系统要求。消毒最简单的方法是将分配系统中的循环处理水加热到（80±3）℃，并在验证的同时将此温度保持一段时间。实验证明，加热消毒的方法非常有效，进行消毒循环所需的控制可以自动也可以手动，如果设计合理能产生良好的经济效益。

如果是在纯化水中发现的菌体类型，一般无需使用蒸汽来有效地杀灭微生物。分配管道的蒸汽消毒可能需要额外的排水排气间，而且相对其他要求可能会需要更高的承受压力等级。储存罐本身的性质决定了更容易进行蒸汽灭菌，而且即使没有必要，这种操作也很普遍。热循环系统是连续消毒的，因此，消毒要求应当根据微生物检测结果，或者是在系统离线了很长时间并且回路温度已经降到验证范围以下时进行。

根据工艺水的规定指标，应当为“冷”系统指定一个初期的保守消毒频率。在通过微生物测定确定了系统的运行特性之后，方可制定例行消毒频率。

2.2.4 初始消毒

蒸汽消毒可能是最可靠的消毒方法，但是并没有要求对纯化水或WFI系统进行蒸汽消毒。建议将下面的过程作为环境温度系统下热水消毒的一种可选方案。

在不锈钢系统钝化后，立即用高温（80±5）℃的工艺水冲洗系统，并打开所有阀门冲洗使用点。一般需要达到冲洗水检测表明没有检测出钝化化学品或者进出水电导率相当，即是系统的初始消毒。一旦用化学试验确定工艺用水水质的化学特性已经达到，那么应当在每个组件、使用点及储罐之后采集微生物样本。如果检测结果表明每个取样点所在的分配系统中都没有活菌污染，那么应当立即将系统降到其操作温度并使其稳定。

3 制药用水微生物控制

3.1 微生物控制的设计考虑

在一个特定的水储存和分配系统中，总是有一些特定的能促进微生物产生的基本条件，在本行业以往的工程设计规范（GEPS）实例中，发现以下几个因素可以用来减少微生物生长的机会，如果全部忽略这些因素就增加了微生物超标的可能性。

3.1.1 表面处理

行业中最常见的处理方式是管道研磨、机械抛光和电抛光。电抛光与电镀工艺相反，它可以改进机械抛光后的不锈钢管道和设备的表面处理。应尽可能减少表面积和由机械抛光引起的表面突变，因为这些会引起红锈或变色。系统进行机械抛光或电抛光后，应确定抛光物质完全从管道中去除，这样才不至于加快腐蚀。

系统在常温或不经常消毒的环境下操作可能需要较光滑的表面处理。在药典规定用水系统中，为了减少细菌附着力和加强清洁能力，不锈钢管道系统内部的表面处理主要是用研磨和/或电抛光。为了达到较好（Ra 0.4～1.0）的光滑表面，需要相当大的费用。另一个可行的方法是拉伸的PVDF管道，尽管PVDF管道有其他的缺点，但它在不用抛光的情况下具有比大多数金属系统更光滑的表面，但目前在国内普遍不采用此方法。

3.1.2 储罐方位

储罐方位一般有立式和卧式2种，其中立式结构目前应用最普遍，因为其有制造成本低、死水容积小、占地面积小及喷淋球设计简单等优点。

3.1.3 储罐隔离

对于药典规定用水，在需要控制微生物污染的地方的普遍做法是使用0.2μm的疏水性通风过滤器。对于热储存容器，通风过滤器必须通过加热来减少湿气的冷凝。另一个可行的方法，是向罐内充入经过0.2μm过滤器过滤后的空气或氮气。如果二氧化碳吸收引发问题或为了防止最终产品的氧化，也可以通过充氮气来进行保护。

3.1.4 储罐周转率

储罐周转率对使用外部消毒或处理设备的系统是非常重要的。目前普遍的做法是储罐的周转率1～5次/h。当储罐处于消毒条件下（包括热消毒或臭氧消毒），此时微生物的生长受到了限制，因此周转率不是非常重要，有些储罐要始终保持一定的周转率主要是为了避免死区的出现。

3.1.5 系统排净能力

用蒸汽进行消毒或灭菌的系统必须要通过完全排净来确保冷凝液被完全去除。

3.1.6 死角

好的工程规范是在有可能的情况下尽量减少或去除死角。常见的做法是限制死角小于6倍分支管径，这是源于1976年CFR212规范中所提出的“6D”规定。在不考虑死角长度的情况下，水质必须满足要求。同时，我们必须认识到如果不经常冲洗或消毒，任何系统都会存在死角。

3.1.7 正压

始终维持系统的正压是很重要的，如果系统的设计没有考虑到足够的回流，在高用水量时使用点可能会形成真空，这可能会引起微生物的污染。

3.1.8 循环流速

最常见的做法是设计循环环路最小返回流速为3 ft/s（0.9 m/s）或更高，在湍流区雷诺数大于2 100。返回流速低于0.9 m/s在短时期内或在不利于微生物生长的系统内也可以接受，如在热、冷或臭氧的环路当中。在最小返回流速的情况下，要维持循环内在正压下充满水。

3.2 连续的微生物控制

工艺用水系统通常应用连续的方法控制微生物，并进行周期性消毒。

3.2.1 “热”系统

防止细菌生长的最有效和最可靠的方法是在高于细菌易存活的温度下操作。如果分配系统维持在热状态下，常规的消毒可以取消。有很多的历史数据表明系统在80℃的温度下操作，能防止微生物的生长。目前很多企业在70℃的温度下验证水系统。在较低的温度下操作的优点包括节约能源、对人体伤害风险低、减少红锈的生成。系统在这个范围内的较高温度下操作在微生物污染方面具有更高的安全性。但在80℃以下的有效性必须在实例的基础上用检测数据来证明，需要注意的是，这个温度范围不会去除内毒素。

3.2.2 “冷”系统

通常情况下，“冷”系统是在4～10℃（我国药典附录中提及的是低于4℃）的温度下操作。在15℃以下，微生物的生长率明显降低，因此与常温系统相比，冷系统的消毒频率可能要降低。特定温度下的有效性与否，在任何特殊系统中相关的消毒频率必须在实例的基础上通过统计分析来确定。虽然“冷”系统被证明是有效的，但是其需要能耗及与其相关的成本很高。

3.2.3 “常温”系统

任何制药用水系统的循环温度都是通过需要达到的微生物标准或需要达到的使用温度来确定的。在行业中，“常温”的纯化水系统通常使用臭氧和/或热消毒，与“热”或“冷”系统相比，通常需要较低的生命周期成本，并且还减少了能量消耗。然而，在没有提高系统消毒水平的情况下，在储罐和分配循环中缺少温度控制会导致系统内生物膜的形成，偶尔或不可预测地产生微生物不符合规定的水，以及导致不在计划内的水系统停机。

3.2.4 臭氧

臭氧能有效地控制微生物。它是一种强氧化剂，能与有机体发生化学反应并杀死有机物。消灭这些有机物而产生有机化合物，臭氧可能会进一步退化，最后变成二氧化碳。臭氧作为氧化剂其氧化性是氯气的2倍，需要不断地加入来维持浓度。

水中残留的臭氧一般通过紫外线辐射来去除，254 nm的紫外线能把臭氧转变成氧气。较为普遍的设计是维持储罐中臭氧浓度在0.02～0.1 mL/m3之间，在分配环路的起始端用紫外线辐射去除臭氧。为了对环路本身进行消毒，紫外线在不用时可以关掉，臭氧会在环路中循环。破坏臭氧所需要的紫外线量一般是控制微生物需要量的2～3倍，应该通过做测试来证明在使用点没有臭氧。

3.2.5 紫外线

紫外线经实践证明能减少储存和分配系统中微生物的数量。紫外线波长在200～300μm的时候有杀菌能力，这个波长范围低于可见光谱。紫外线通过使DNA失去活性来减少微生物。紫外线经常被认为是杀菌装置，但实际上光线的有效性取决于它作用的水的质量、光线强度、水流速度、接触时间和细菌类型等。

3.2.6 过滤

与其他的微粒物质一起，细菌和内毒素可以通过过滤去除。过滤的介质可能是微滤2～0.07μm也可能是超滤0.1～0.005μm这样的数值范围。但必须保证这些过滤器过滤介质的完整性。

（1）微孔过滤。微孔过滤包括使用筒式过滤器、折叠式过滤器和错流过滤膜元件。这些过滤器能去除在100～0.1μm之间大小的微粒。筒式和折叠式过滤器允许水从垂直于水流方向的滤芯纤维壁流过。由于过滤器的孔径较小，微粒被截留在过滤器的外壁，或在过滤器内部（筒式过滤器）。经过一段时间后，过滤器里充满了微粒，需要更换一个新的滤芯。

（2）超滤。超滤可以用来从水源中去除有机物和细菌，还有病毒和热原。过滤孔径一般在0.10～0.01μm之间。错流超滤强制使水平行地流过过滤介质，太大的微粒通不过膜元件，在浓水流中排出系统（一般是进水流的5%～10%）。这允许过滤器进行自清洗并减少了经常更换元件的需要。这类过滤器可以应用在特定情况下储罐后面的“维持”措施。一般而言，对于任何的纯水系统而言，不推荐使用储罐后面的过滤。这是考虑到在过滤器前面的一侧细菌会繁殖，虽然过滤器的孔径在理论上比细菌的大小要小，但最终在过滤器后面一侧还可能会发现细菌。另外，需要注意的是，过滤器潜在的滋生物聚集可能会增加微生物生长的机会。然而，循环泵后面的过滤器有时应用于水系统当中。系统设计应以所获得的储罐前的水质为基础，不能依靠储罐后面的过滤器对水进行纯化处理。

3.2.7 循环

大多数新的水系统的分配是用一个循环回路，循环的主要目的是减少微生物的生长或微生物附着在系统表面的机会。虽然这个方法存在异议，但是与水的湍流相结合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和细菌在表面的附着。要达到此效果的流速通常认为是要超过3 ft/s（0.9 m/s）或雷诺数大于2 100，研究表明：去除生物膜需要的流速要高于实际水系统的流速（高于15 ft/s），然而，高的流速（5 ft/s或更高）结合使用抗菌剂（如臭氧或氯）可能在很长的时间内能有效地去除生物膜。如果在短期内水的使用次数高，流速可能会下降，只要使系统维持在正压就不会对系统产生影响。在热系统和冷系统中，循环也是用来使整个系统维持在适当的温度。

如果对分支的长度有限制，在短的分支管段的端头可以维持在湍流状态。这个限制的长度随着分支管段直径的不同而不同，受主管道直径的影响较小。按照经验法则，最大死角是6倍分支管道直径，这个经验法则对于在大的主管上有小的分支的情况下可能很难达到，这可能会导致过长的死角产生。为了防止死角的产生（如果死角是一个使用点），还需要考虑操作温度、主管内水流速度和使用频率等因素。

3.3 微生物生长控制方法

预处理系统中控制生物生长的方法有定期消毒、紫外（UV）光以及氯/氯胺。

3.3.1 定期消毒

定期消毒即采用排定的时间表或者根据需要使用消毒的方法，它包括：热消毒、化学试剂消毒、介质的再生或更换、冲洗或排放。

加热的方法，美国药典中的指示有机物是在60℃以上被杀死，并且大部分致病有机物不能增殖。当温度大于80℃时会全部杀死，在该温度下的消毒时间是1～2 h，总的循环时间包括加热和冷却时间可能是4～8 h。具体温度和时长需要根据特定元件或设备的特性而确定，热消毒的方法通常在碳床、过滤器以及分配系统中使用。随着技术的发展，现在RO和EDI也有能承受热消毒方式的产品得到应用。

化学消毒剂（当不可使用氯时）包括：过氧化氢、腆、氨基化合物以及有机或无机的高氧化性化合物，消毒时间是0.5～4 h，还有附加的消毒剂添加时间及将其从系统中冲洗干净的时间。总循环时间可能是8 h，具体的药剂浓度、消毒时间需要根据特定元件或设备的特性确定。

为将微生物生长降到最低而进行的温度控制可使2次消毒的间隔时间延长。低于15℃的温度将降低微生物的生长机率。防止滞流和盲管也能将微生物的生长机率降到最低。在停机期间，各个操作单元可采用循环回路。

特定的定期消毒（如再生、更换介质以及排水）方法：特定的定期消毒次数取决于设备以及特定的设计。所有的消毒方法（消毒的频率和消毒的时长）是根据系统和消毒剂来定的，并且必须是经过验证的。

3.3.2 紫外灯

由于使用方便，紫外灯处理是很普及的控制微生物和消毒的形式。水以控制的流速暴露在紫外灯下。紫外灯可以灭活微生物的DNA，阻止复制并因此使细菌减少。在预处理系统中，当氯/氯胺以及热法无效或不可行时，使用紫外线。进入紫外线的给水必须没有悬浮固体，因为它们可以“遮蔽”细菌阻止其与紫外光充分接触。紫外灯通常用于控制RO的给水（它是不可用氯或热法控制的），还用于控制在系统停顿时期非氯处理的循环水。紫外线在处理的水中没有残留，因此，只有在紫外光可直接接触微生物时才有效。

3.3.3 氯

在市政水输送前或输送期间，经常使用氯消毒水。向系统中添加剂量水平为0.2～2 mL/m3的氯以杀死细菌。为了保持“杀死的可能性”，会在偏远的水配送点，氯的目标水平大约是0.2～0.5 mL/m3。但是，如果供水严重污染了有机物，氯可能会反应并形成特定的氯化碳氢化合物（三卤甲烷THMs）。其他情况下，氯会消散并且在市政分配系统的偏远端点，氯的残留为0。在原料水以及去除氯之前的预处理系统中应监控氯的浓度。

分子氯对水纯化系统中的元件有不利影响。它会导致超滤和RO中使用的膜变质，尤其是聚酰胺膜。氯在一般饮用水中的浓度下仍然可以导致去离子树脂的降解、脆化和失去产能（氧化率随树脂类型不同）、树脂降解等。它还会腐蚀不锈钢，尤其是在升高的温度下，并可能通过蒸馏系统被携带到产品中并污染产品。因此，在多数生产纯化水的系统中会考虑在某个点去除氯。

去除氯的2个主要方法是：活性碳和还原作用（常用亚硫酸盐）。活性碳是通过将氯吸附到碳床上的碳颗粒上来去除氯的，也有一些将氯还原成氯化物的还原作用。去除效率取决于碳床深度、表面速度以及碳的吸附能力。以吸附率为基础进行设计时，在同样的操作下，通常对氯的吸附要比对有机物的吸附快得多。基于去除氯的考虑，对空床体积的设计是床深为0.61～0.91 m以及水流速为270～540 L/min·m-3。碳床体积应在吸附能力和更换碳床的频率间平衡。

需要定期消毒碳床。因为用活性碳法去除氯为微生物的生长提供了极好的条件：流速低、温暖的介质以及大量的营养。消毒频率在每天到每周几次或更少时，热法消毒是有效的。制定适当的消毒计划就可以控制碳床的微生物生长。消毒后，在重新启用碳床前，应冲洗碳床以除去粉末状的部分活性碳。

3.3.4 还原剂

添加还原剂可以减少氯或氯化物，一般来说选择亚硫酸盐（通常是重亚硫酸钠）作为还原剂。化学反应过程是：SO3-+Cl2+H2O→2Cl-+2H++SO4。添加亚硫酸盐也需要相应的pH调节步骤。形成的氯化物和硫酸盐需在后续的去离子化步骤或RO中去除。

优点：能有效地去除氯；比热消毒的成本低；无再生或更换的要求；运行成本低。缺点：技术上较为复杂；有一些化学试剂处理，包括重亚硫酸钠以及调节pH的酸/碱；由于在亚硫酸盐添加槽中有微生物生长的可能性，则需要频繁（小于5天）地配制亚硫酸盐溶液；加料系统和监控器的成本较高；比用完即可丢弃的碳的成本要高。

3.3.5 二氧化氯

二氧化氯（ClO2）是一种橙黄色气体，具有类似氨的刺激味，易溶于水，其溶解度是氯气的5倍。当浓度低于10 mg/L时是较为安全的，因为二氧化氯浓蒸汽在表压41 kPa时会爆炸，一般水处理使用的浓度在4 mg/L以下。二氧化氯（ClO2）易挥发，稍一曝气就会从溶液中溢出。气态、液态的二氧化氯（ClO2）均易因温度升高、曝光而发生爆炸，在空气中的体积浓度超过10%便有爆炸性，故在现场制备时要注意即时使用。二氧化氯水溶液的颜色随浓度的增加由黄绿色变为橙色。

二氧化氯（ClO2）是一种高效的氧化剂，其氧化能力是氯的2.3倍。与有机物作用时，发生的是氧化还原反应，而不是取代，其结果是把高分子有机物降解为有机酸、H2O和CO2，二氧化氯则被还原成氯离子。几乎不形成三卤甲烷（THMs）和四氯化碳等突变和致癌物质，这是与氯相比其最大的优点。

二氧化氯（ClO2）的另一个特点是，用于杀菌时药效有持续性，可保证在较长的时间内抑制微生物的再繁殖。二氧化氯（ClO2）对细菌、病毒有很强的灭活能力，杀灭率达100%。二氧化氯（ClO2）杀菌效果在pH 6～10范围内不变，此时ClO2以溶解气体在水中存在，不水解。当在pH 8.5～9.0范围内的杀菌能力比pH值为7时更有效，故在较高pH使用较氯效果要好。

4 结语

要获得卫生质量合格的制药用水，不能单靠批检来保证，而要通过合理设计、精心安装并采用经过验证的程序来控制。这涉及到系统的硬件和软件，其中硬件方面的合理设计、精心建造、严密验证、达标运行、有效监控与及时维护，必须得到相关软件，如生产工艺规程、岗位操作、标准操作规程的支持，并将执行情况在运行记录中得到反映；软件必须具有系统性、适用性、动态性和可追溯性，缺一不可。并且，合格的硬件设施只有由具有一定素质的人员严格按照相关软件要求来认真操作和管理，才能体现出其应有的优势，生产出合格的制药用水。

［1］国家药典委员会编.中华人民共和国药典（2010版）［M］.北京：中国医药科技出版社，2010

［2］国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范（2009）［S］.北京：人民卫生出版社，2009

［3］ASTM E 2500-2007 Standard Guide for Specification，Design，and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment

［4］EN285：2006 St er il izat ion - St eam st er il izer s -Lar ge st er il izer s

［5］ ISPE Good Practice Guide Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems，2007

［6］ Europeam Commission， Directorate General Ⅲ ，The Rules Governing Medicinal Products in the European Union， Volume 4，Good Manufacturing Practices，2005

［7］ CFR Title 21 Part 211 - Current Good Manufacturing Practice For Finished Pharmaceuticals

［8］ USP31 General Information Chapter<1231>

［9］ FDA Guide to Inspection of High Purity Water Systems，July 1993

［10］ ISPE Pharmaceutical Engineering Guides Volume 5-Commissioning and Qualification，March 2001

［11］ HTM2031 Clean steam for sterilization

［12］ ISPE Pharmaceutical Engineering Guides For New and Renovat ed Facil it ies Vol ume 4-Wat er and Steam Systems. Januar y 2001

［13］ ASME BPE-2009 Biopr ocessing Equipment

［14］ GAMPR Good Practice Guide：A Risk Based Appr oach t o Operation of GxP Computerized Syst ems

［15］ 欧阳兴梅，康汝洪.饮用水中有机卤化物的污染及处理研究进展［J］.河北师范大学学报，2000（1）

［16］ 陈忠林，范洁，马军，等.饮用水加氯消毒副产物及其控制技术的发展［J］.哈尔滨建筑大学学报，2000（6）