当前血脂异常的药物治疗的再认识

刘卫清，陈 宇（吉林大学中日联谊医院，吉林 长春 130033）

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）致血栓形成所导致的心脑血管疾病目前居全球死因的首位，但是我国血脂异常知识的知晓率、血脂异常治疗的达标率均明显偏低。文章对当前药物治疗优缺点略做综述。

1 血脂异常与动脉粥样硬化的关系

血脂是指血浆中的胆固醇、三酰甘油（Triglyceide，TG）和类脂如磷脂等的总称。与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG，在人体内胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯形式存在。但胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（Apolipoprotein，ap）结合形成脂蛋白，胆固醇与三酰甘油必须与载脂蛋白结合形成脂蛋白才能被运输至组织进行代谢。应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。此外，还有一种脂蛋白称为脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]。脂蛋白滞留—应答学说提出的低密度脂蛋白（LDL）和单核—巨噬细胞在动脉粥样硬化的发生过程的二大基本因素，是近年来被得到公认的学说[1]。LDL-C被组织代谢过程中产生的氧自由基氧化形氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），引起血管内皮细胞凋亡、多种炎性因子的产生均参与冠状动脉发生、发展。高密度脂蛋白胆固醇从周围组织（包括动脉粥样硬化斑块）转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，HDL-C参与胆固醇逆转运是被证实与冠状动脉粥样硬化呈负相关，为独立于LDL-C外的独立因素[2]。而富含三酰甘油脂蛋白（TRL）（包括CM、VLDL及其代谢残粒）的水平越高，脂质交换越活跃，常会导致sLDL增多及HDL-C减少。从而参与动脉粥样硬化的发生、发展中。

2 当前血脂异常治疗的目标及当前我国血脂异常治疗的现状

2.1 当前血脂异常治疗的目标：根据2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐，极高危（己知动脉粥样硬化性心脑血管病合并糖尿病或ACS）人群的LDL-C治疗目标＜80 mg/dl；高危人群（冠心病和冠心病等危症），LDL-C治疗目标仍＜100 mg/dl[3]。同时2007年公布的《中国成人血脂异常防治指南》强调，应将控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平作为首要目标，根据心血管病的综合危险决定开始干预的切点和干预须达到的目标值，高危人群LDL-C目标值应＜2.59 mmol/L（100 mg/dl），极高危人群LDL-C＜2.07 mmol/L（80 mg/dl）。

2.2 我国血脂异常治疗的现状：根据上述推荐的LDL-C目标值2006年第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究显示，总达标率为50%，低危、中危、高危和极高危组达标率分别为91%、77%、49%和38%。危险分层越高者，达标率越低。尤其对于高危和极高危冠心病患者，似乎存在风险越高，治疗达标率越低的现象[3]。

3 当前血脂异常的药物治疗及各自优劣

当前常用的降脂药物有他汀类、贝特类、烟酸类、依折麦布等，这些药物分别从抑制合成、促进转化、加速分解、阻止吸收等4个方面发挥作用。

3.1 他汀类（Statins）

3.1.1 他汀类降脂药的作用机制及适应证：他汀类药物为HMGCoA还原酶抑制剂，该类药物共同作用机制为其侧链与胆固醇合成过程中HMG-CoA还原酶的底物HMG-CoA结构相似，具有竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，抑制肝细胞内胆固醇合。除此之外，他汀类降脂药可上调肝细胞表面LDL受体数量，加速血浆LDL和含有apoB的脂蛋白颗粒的分解代谢。故他汀类药物主要适用于高胆固醇血脂及高胆固醇血脂并轻度高三酰甘油血脂患者。

3.1.2 他汀类药物应用中可能出现的不良反应及注意事项：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，不良反应通常较轻且短暂，包括：①头痛、失眠、抑郁；②消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。较少数患者可出现肝脏转氨酶如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，且呈剂量依赖性。减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；但当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高；③他汀类药物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。肌痛表现为肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎有肌肉症状，并伴CK升高。横纹肌溶解是指有肌肉症状，伴CK显著升高超过正常上限的10倍[即lO×ULN（Upper limits of normal，ULN，表示酶学指标的正常上限升高倍数）]和肌酐升高，这是他汀类药物最危险的不良反应，严重者可以引起死亡。

他汀类药物由肝脏细胞色素（CYP450）进行代谢，因此，同其他与CYP450药物代谢系统有关的药物（包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类）同时使用时会发生不利的药物相互作用。主要是肌炎的发生率增加。同时他汀类药物忌用于孕妇。胆汁郁积和活动性肝病亦被列为使用他汀类药物的禁忌证。

3.1.3 他汀类药物的多效性：他汀有独立于降脂作用之外的其他作用，人们把这些独立于降脂药物之外的作用称之为他汀类药物的多效性（Pleiotropic effects）。其机制未完全明确。主要包括[4]：①改善血管内皮功能；②抗炎、抗氧化；③稳定斑块；④修饰心肌重构；⑤抗血小板聚集、改善凝血功能；⑥减少神经内分泌激活；⑦减少骨质吸收及抗肿瘤等。

3.2 贝特类

3.2.1 贝特类降脂药作用机制及适应证：贝特类（纤维酸衍生物）主要通过激活过氧化物酶增生体活化受体α（PPARα），刺激脂蛋白脂酶（LPL）、apo AⅠ和apo AⅡ基因的表达，以及抑制apo CⅢ基因的表达，同时通过增强LPL的脂解活性，促进肝脏摄取脂肪酸并转化为乙酰辅酶A，提高脂肪酸经β-氧化途径的代谢分解率，并减少乙酰辅酶A羧化酶的合成，使游离脂肪酸的代谢方向从合成三酰甘油转为脂肪酸分解，促进胆固醇的逆向转运，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血浆TG；该类药物能显著降低三酰甘油，中度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。适用于高TG血症及低水平增高的TC患者。由于临床中TG轻度增高仅饮食控制即可达到较好的疗效，故多用于重度增高患者。

3.2.2 贝特类药物应用中可能出现的不良反应及注意事项：贝特类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可引起肝脏血清酶升高和肌病。绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。

3.3 烟酸类

3.3.1 烟酸类降脂药作用机制及适应证：烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用。是目前升高HDL-C最有效的药物。烟酸的降脂作用机制尚不十分明确。可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。适用于高三酰甘油血症，低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。在HDL-C降低或合并三酰甘油增高时尤为适用。

3.3.2 烟酸类药物应用中可能出现的不良反应及注意事项：烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等。这类药物的绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风；相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。

3.3.3 他汀时代烟酸应用的展望：烟酸是当前升高HDL-C最有效的药物，亦是目前唯一具有降低Lp（a）的调脂药物[5-6]。而HDL除在胆固醇逆转运中起关键作用外，还有下述作用[7]：①抗氧化作用；②通过抑制核转录因子：核因子KB的激活、抑制OXLDL诱导的巨噬细胞迁移的抗炎作用；③通过影响一氧化氮NO的含量及活性、抑制内皮细胞调往的调节内皮功能作用；④通过下调组织因子与选择素表达，使凝血因子Va失活、抑制凝血酶产生和纤维蛋白单体聚集、促进蛋白酶C形成、抗血小板聚集及促进纤溶酶激活调节血栓形成作用。而血浆Lp（a）水平升高与冠状动脉粥样硬化的发生密切相关，一般认为Lp（a）经过某种形式的修饰以后才具有致动脉粥样硬化的作用[8]。修饰后的Lp（a）所致动脉粥样硬化的作用和致血栓性均明显增强[9]。还有文献报道，Lp（a）可剌激血管平滑肌细胞生长[10]；此外LP（a）升高还与糖尿病、肾脏疾病、肿瘤、甲状腺疾病代谢综合征密切相关。虽然目前的治疗指南均将LDL-C做为调脂治疗的首要目标。然而有研究发现在高密度脂蛋白（HDL－C）显著降低的患者，他汀类药物使低密度达到治疗目标后仍存在较高的动脉粥样硬化的发生率，尤对于代谢综合征和2型糖尿病患者具有致动脉粥样硬化谱的患者中尤甚。因此在以HDL-C降低或/和TG升高为主的脂质代谢异常、或经他汀类药物治疗LDL-C达标后仍然存在HDL-C或/和TG异常的患者，烟酸类药物应该被认为是有效的治疗药物。

3.4 胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）：依折麦布通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Niemann—PickCl·Like l蛋白（NPCILl，在肠道吸收固醇的过程中起关键作用）特异性地结合，选择性抑制肠道对食物中固醇（胆固醇和植物固醇）以及胆汁中胆固醇的吸收，达到减少肝脏胆固醇储量和降低血浆固醇水平的目的，但不影响小肠对三酰甘油（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生紊A、D的吸收[11]。同时，依折麦布主要经胆汁排出，对肝肾功能影响少，能应用于肝肾功能受损的患者。主要适用于高胆固醇血症患者经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者、不适合使用或不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者，可应用依折麦布治疗。

3.5 胆酸鳌合剂：该类药物为碱性阴离子交换树脂，口服不吸收，仅与肠道局部发挥作用，与胆酸结合促进胆酸排出从而阻断胆酸肝肠循环，因其容易导致便秘及影响维素的吸收等而逐步被他汀类药物代替，临床应用逐步减少。

3.6 CETP抑制剂：CETP是一种在HDL代谢中起核心作用的重要分子，在循环中与HDL结合，主要功能为在三酰甘油交换时介导胆固醇从HDL转移至VLDL和LDL，故当CETP受到抑制时，apoA-I，apoAII的分解受阻，HDL升高，同时胆固醇逆转运亦相应增加，但当前CETP制剂仍处于临床试验过程中，暂未在临床中使用[12]。

4 降脂药物的联合应用

在临床工作中，混合型血脂异常在临床中占很大一部分比例，而单用一类药物一般不等达到较好的临床效果，故调脂药物的联合应用在临床中更经常采用，联合应用调整药物，有如下优点：①使部分患者应用单种降脂药物不能达标者达标；②联合用药充分发挥药物的互补性，有利于全面调整血脂；③避免增大一种药物而产生的不良反应。当前，常用的联合治疗方案常见的有他汀类与依折麦布联合应用、他汀类与贝特类药物联合应用、他汀类与烟酸类药物联合应用。

4.1 他汀类与依折麦布联合应用：目前国内外指南均指出，降低血浆LDL-C 水平是公认的调脂关键点。他汀类药物治疗使LDL-C下降到一定水平后，若能设法使LDL-C水平进一步降低也能减少残留的心血管风险。他汀类药物通过特异性作用于胆固醇合成的内源性途径，但他汀类药物不能控制外源性途径吸收的膳食和胆汁中的胆固醇，甚至可能因内源性胆固醇合成减少而增加外源性胆固醇的吸收。同时单用他汀类药物存在“他汀6规则”（增加他汀类药物剂量1倍，而LDL仅下降约6%），的局限性所在。依折麦布能有效地抑制胆固醇和植物固醇的吸收。但他不能抑制内源性胆固醇的合成甚至单用依折麦布存在代偿性内源性胆固醇合成增加的可能。胆固醇吸收抑制药依折麦布与他汀类药物的合用能从胆固醇的内、外源性途径对血脂进行调节，同时依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故对他汀类药物的药代动力学无显著影响。同时依折麦布能从一定程度上弥补“他汀6规则”带来的局限性。2004年的依折麦布联合他汀类治疗有效性的多中心、双盲、对照试验研究（EASE）证实联用与对照安慰组对比，LCL-C达标率为71.0%对20.6%，同时还显示能调高HDL-C（升高0.013 mmol/L，P＜0.001）显著降低TG（下降0.14 mmol/L，P＜0.001）[13]。2008年发布的依折麦布与辛伐他汀治疗高胆固醇血症促进动脉硬化消退试验（ENHANCE）亦证实联合用药较单药治疗具有明显的降脂效果，单在遗憾的是未能证实联合用药在再促进动脉粥样硬化消退效果较单独用药明显[14]。因此，在大剂量使用他汀类药物仍不能达标时，加用依折麦布也不失为当前的最佳选择。依折麦布不良反应小，联合使用他汀类药物和依折麦布治疗的患者耐受性好。联合治疗不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生。

4.2 他汀类与贝特类药物联合应用：此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。近期一项辛伐他汀联合非诺贝特治疗混合性高血脂症有效性和耐受性的随机、双盲、活性对照研究（SAFARI）显示联合用药相对单应用辛伐他汀不仅能显著降低LDL-C（31%对26%）、VLDL-C（49%对24%）和TG（43%对20%），而且可以提高HDL-C（19%对10%）[15]。但由于贝特类药物与他汀类药物均具有潜在肝功能损害、肾功能损害、肌病发生的风险，应警惕联合应用时的安全性问题，特别是发生横纹肌溶解等严重不良反应事件。建议开始小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高，密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量可能有利于避免不良事件。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。对于老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退的患者，慎用他汀类和贝特类联合治疗，并尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫卓、胺碘酮等药物合用。

4.3 他汀类与烟酸类药物联合应用：烟酸是广谱调脂药，也是目前升高HDL-C最有效的药物，在他汀治疗使 LDL-C达标的后，对HDL-C降低的患者加用烟酸，可以升高HDL-C并降低TG，显著改善血脂谱。常用的复方制剂为洛伐他汀与烟酸合剂。Sacks等应用烟酸与洛伐他汀复合制剂治疗高脂血症证实联合用药较单用洛伐他汀能较低LDL-C明显，且能显著提高HDL-C达30%[16]。Insull等对洛伐他汀与烟酸联合应用临床研究证实联合应用叫单用洛伐他汀降低LDL-C明显，且每增加烟酸500 mg，可使HDL-C升高38%，LDL-C下降4%[17]。同时Kashyap对烟酸与洛伐他汀联合制剂的长达52周有效性观察发现两者联用有效性明确，且安全性、耐受性良好[18]。高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究（HATS）发现烟酸与他汀类联合治疗可进一步降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。缓释型烟酸与洛伐他汀复方制剂的临床观察证实其疗效确切、安全，更利于血脂全面达标。在常规他汀类药物治疗的基础上，加用小剂量烟酸是一种合理的联合治疗方法。

5 小结

大量循证医学证据表明，有效调脂治疗可以使得缺血性心血管疾病发病率显著降低，控制血脂异常在心血管疾病的一、二级预防上起着重要作用。加大对血脂异常危害的认识，充分考虑药物的有效性及安全性，权衡利弊，必要时联合应用降脂药使得血脂达标的目标在心血管疾病预防及治疗应得到更加广泛的推广及认识。

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