L-鸟氨酸产品开发与应用进展

万红贵，熊 洋，张 建，朱 超

（南京工业大学 生物与制药工程学院，江苏 南京 210009）

L-鸟氨酸（Ornithine，简写为Orn）是一种非蛋白氨基酸，主要存在于肉类、鱼类、奶酪、蛋中，也是细菌细胞膜和多肽类抗生素的组成成分[1]，在人体内主要以游离态存在于肝脏。近年，随着人们对L-鸟氨酸的保健及医药功效的认识的加深，人们对其的研究及新产品的开发逐渐产生了浓厚的兴趣。参考国内外氨基酸产业的现状发现，氨基酸产品包括的种类从传统的蛋白质氨基酸发展到了非蛋白质氨基酸（如茶氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸和鸟氨酸）以及氨基酸衍生物和短肽类等。另外，多聚氨基酸、氨基酸微量元素螯合物、复方氨基酸制剂等也在日益多元化的氨基酸制品中充当着举足轻重的角色。同时，这些产品对人类生活和生产起着愈来愈重要的作用，也为氨基酸产业的进一步发展提供了更大市场。文章主要是在本课题组研究的基础上结合国内外氨基酸产业，特别是L-鸟氨酸的研究现状，对其在医药及食品保健品领域中的新产品的开发与应用展开了综述，并对其存在的不足提出了几点建议，最后展望了其发展方向。

1 L-鸟氨酸在医药领域中新产品的开发

L-鸟氨酸最主要的生理功能是参与尿素循环[2-3]。循环的结果是消除2分子氨态氮和1分子CO2。通常血液中氨的浓度较低，但当人体衰老，肝功能降低或肝功能障碍时，肝脏解毒功能减退而导致血液氨浓度升高。过高的氨浓度会对人体产生一定的毒性，主要表现在过量氨与α-酮戊二酸在谷氨酸脱氢酶作用下生成谷氨酸，这会产生2个后果：第一，使柠檬酸循环的中间产物α-酮戊二酸耗竭，从而可能累及能量产生，特别是在脑内；第二，导致酸性氨基酸谷氨酸和谷氨酰胺增加，直接引起脑损伤。由于L-鸟氨酸有着强大的氨的解毒功能，因此其被广泛的用于生物医药领域。

1.1 在治疗肝性脑病、肝炎以及保护肝脏方面的药物开发情况

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是一种由急、慢性肝病或门-体分流引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征。其主要临床表现为意识障碍、行为异常和昏迷，严重程度差异很大。其发病机制迄今为止仍不清楚，但普遍认为氨中毒是其发生的最为关键的因素之一。因此，治疗的关键是降低血氨。这可以从两方面着手：控制体内氨的来源，加强体内氨的代谢。这里主要介绍几种最近开发的与L-鸟氨酸有关的能治疗肝性脑病、肝炎以及保护肝脏的药物。

1.1.1 L-鸟氨酸门冬氨酸（LOLA）

L-鸟氨酸门冬氨酸（LOLA）是一种很好的治疗肝性脑病、肝炎以及保护肝脏的药物[4]。其于1991年被德国药典收载，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。随后，国内也开发了商品化的LOLA（如瑞甘、雅博司）。LOLA的药理作用是：L-鸟氨酸是尿素循环的中间代谢物，是鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活化剂，直接参与了尿素循环，能与体内氨、二氧化碳等有害代谢物结合，从而起到降低血氨浓度的作用，此外其还能激活肝脏解毒中的关键酶，最终起到保护肝脏，激发肝脏活力的作用；同时门冬氨酸能够间接促进肝细胞内三羧酸循环，促进肝细胞内的能量合成，利于损伤肝细胞的修复，加快肝功能的恢复。因此，LOLA不仅具有很好的肝脏保护作用，而且能用来有效的治疗肝性脑病。ROSEC等[5]给患有严重肝病的小鼠每小时注射0.33g/kg的LOLA后发现其血氨和脑组织中的氨的浓度都会降低，并且能够有效防止小鼠脑水肿。KIRCHEISG等[6]发现口服LOLA能有效降低不管是因氯化铵或蛋白质摄入或肝硬化导致的血氨升高。REESCJ等[7-8]发现LOLA能降低血液及脑组织中氨的浓度，改善肝性脑病病人的意识状况。李晖[9]考察了50例因乙肝肝硬化、丙肝肝硬化或重症乙型肝炎出现的肝性脑病患者，给予LOLA治疗10d后发现，门冬氨酸和鸟氨酸治疗组显效率46.7%，有效率46.7%，无效率6.6%。

但是，JALAN R等[10]对LOLA能稳定降低尿素循环障碍患者的血氨表示质疑。认为在尿素循环障碍情况下，通过注射LOLA使血氨浓度降低，只是使氨与谷氨酸结合生成了谷氨酰胺，而谷氨酰胺在肾脏和肠道中能被谷氨酰胺酶催化重新分解生成氨，使血氨回升[10-12]。并且JALAN R对这一观点给予了实验佐证：给8名肝硬化患者注射LOLA（40g/d），发现血氨浓度先是降低，并伴有谷氨酰胺浓度的增加，但停止注射LOLA后血氨浓度回升。另外，其给动物单独注射Asp，并未发现血氨浓度降低，同时其还发现注射LOLA能导致Asp累积，从72μmol/L升高为354μmol/L。因此对于因尿素循环障碍导致的高血氨或肝性脑病，不能盲目使用LOLA，可以考虑使用下面介绍的L-鸟氨酸苯乙酸。

1.1.2 L-鸟氨酸苯乙酸（OP）

联合使用L-鸟氨酸和苯乙酸（或苯丁酸，其是苯乙酸的前药，在体内会转化为苯乙酸，以下简称L-鸟氨酸和苯乙酸为OP）能有效治疗肝性脑病，特别是对于鸟氨酸循环障碍的患者，这种方法能通过促进谷氨酰胺的合成和排泄来稳定的降低患者血氨浓度[10]。为了弄清OP的作用原理，有必要先简要说明体内氨的代谢过程：氨的代谢是多器官参与的，是多个器官共同作用的结果[11-12]。正常情况下氨的降解主要由肝脏负责，但氨产生过多或肝脏不能正常代谢氨时，人体代谢氨的应急通道开启，肾、脑以及肌肉代谢氨的能力被激发。在这些器官中谷氨酸和氨在谷氨酰胺合成酶（GS）作用下生成谷氨酰胺，但通过这一途径使血氨降低只是暂时的，体内积累的谷氨酰胺还会在谷氨酰胺酶的作用下分解，使血氨回升。给患者使用OP就能很好的避免这种现象，因为苯乙酸能与谷氨酰胺结合生成苯乙酰谷氨酰胺，而生成的苯乙酰谷氨酰胺能经尿排出体外，这样就能防止谷氨酰胺分解导致的血氨回升，从而起到稳定的降低血氨浓度的作用。其中L-鸟氨酸的作用是促进氨代谢为谷氨酰胺。YTREBØ LM等[13]给患有严重肝病的猪注射L-鸟氨酸（0.07g/（kg·h））和苯丁酸（苯乙酸的前药，0.05g/（kg·h））后，发现与对照组相比较，注射OP不仅能有效降低血氨浓度，从（589.6±56.7）μmol/L降为（365±60.4）μmol/L，而且能抑制颅内高压，从（18.3±1.3）mmHg降低为（10.3±1.1）mmHg。同时，尿中苯乙酰谷氨酰胺浓度与对照组的（0.5±0.04）μmol/L相比较能增加为（4.9±0.6）μmol/L（p<0.001）。另外，还有研究表明，OP不仅能显著改善肝硬化大鼠的脑代谢以及脑水肿[14]，还能改善患有肝性脑病的大鼠的运动电位紊乱[15]。

1.2 含L-鸟氨酸的复方制剂

氨基酸复方制剂主要分为补充营养的平衡型、治疗疾病的适用型、小儿专用型。这里介绍的含L-鸟氨酸的复方氨基酸制剂主要用于治疗疾病。最新研究表明，含L-鸟氨酸的20AA复方氨基酸（其商品名为“丰诺安”）有很好的保肝、护肝以及激发病态下肝脏活力的作用。顾新刚等[16]给40例急危重病肝功能损害患者注射丰诺安后，发现患者体内相关生理、生化指标都有显著变化，肝功能得到改善。另外，“丰诺安”与大剂量VitB6联用能有效治疗多器官功能障碍（MODS）引起的大出血。在严重创伤和感染以及MODS情况下，血液系统会受到影响，常常会引起凝血、止血功能异常。因凝血功能异常而导致大出血的情况下，医生往往束手无策，绝大部分患者很快死亡，岳茂兴等[17-18]发现采用丰诺安联用大剂量VitB6新疗法后，对患者肝功能的恢复、凝血功能、HB的上升、免疫功能的提高有非常大的帮助，大大降低了因上述原因而导致的死亡率。其中L-鸟氨酸的作用是能够将机体在病态情况下产生的有害的二氧化碳及氨通过鸟氨酸代谢排出体外，从而使得肝内酶代谢逐步恢复，凝血物质又得以产生，起到止血的作用。“丰诺安”能够被成功开发以及应用，主要是利用了L-鸟氨酸能够参与尿素循环，进而起到保护肝脏、激发病态下肝脏的活力的作用。由于L-鸟氨酸有着众多其他的生理功能，相信不久的将来会有更多的含L-鸟氨酸的复方氨基酸制剂被开发以及应用。

1.3 L-鸟氨酸复合盐的开发

在医药领域，为改善某些药物的理化性质，使其更易被吸收利用，常将其制成盐的形式，即钠盐、钾盐或氯化物。但过高的盐浓度不利于静脉注射，特别是对于体液过负荷，电解质失衡的患者。而将这些药物制备成氨基酸复合盐可以很大程度上解决这些问题，如阿司匹林是一种很好的非甾体抗炎药，但该药水溶性不好也不稳定，而使其与赖氨酸成盐后形成的赖氨酸-阿司匹林盐[19]的水溶性就很好，稳定性也得到了改善，适合做成注射液，注射时也不会引起钠、钾失衡。

因此，氨基酸复合盐可以作为药物新剂型的一个研究方向，用来改善某些药物理化性质上的缺陷，并起到联合使用相互增强药效的作用。郑岚等[20-21]对氨基酸复合盐的合成及应用作了较为详细的综述，但是很少有关于L-鸟氨酸复合盐的介绍，这里主要介绍国内外关于L-鸟氨酸复合盐开发的情况，详见附表。ANDERSON K等[22]发现给患者注射L-鸟氨酸苯乙酸复合盐与分别注射L-鸟氨酸和苯乙酸（或苯丁酸）相比就有很多优势：形成的盐水溶性很好，能显著改善注射苯乙酸（或苯丁酸）引起的疼痛感以及消除苯乙酸的异味；此外，这种盐还对尿素循环障碍患者有很好的效果，而单独使用L-鸟氨酸则不能达到这种效果。王东凯[23]报道的奥扎格雷鸟氨酸盐的水溶性及稳定性都较奥扎格雷钠盐好，而且该复合盐的pH值更接近生理pH值。

附表 L-鸟氨酸复合盐及其生理功效Attached table L-ornithine compound salts and their biological functions

总之L-鸟氨酸在医药领域中产品开发主要集中在上述三个方面；第一，用于治疗肝性脑病、肝炎以及保护肝脏方面的药物开发，在这些方面除直接使用其单盐酸盐外，更多的是使用LOLA和OP；第二，它能被制成复方氨基酸制剂，如上文提到的“丰诺安”；另外，L-鸟氨酸复合盐也是L-鸟氨酸新产品开发的一个重要方向，因为其能改善某些药物理化性质上的缺陷，甚至起到相互增强药效的作用。

2 L-鸟氨酸在食品保健品领域中的新产品开发

L-鸟氨酸有着很多生物功能（如保护肝脏、刺激生长激素的分泌、改善睡眠、缓解疲劳等），还能用作食品添加剂来改善食品风味。在欧洲、美国以及日本，L-鸟氨酸都是作为膳食药物来销售的。随着人们生活习惯的改变，食物结构也发生了变化，摄取的食物中肉类的比例在不断增加，过多的蛋白摄入，会引起体内NH3产生的增多，而过多的NH3对人体是有害的。日本人常有在酒后饮蚬汁的习惯，这是因为蚬中富含L-鸟氨酸[32]。如今人们摄取的食物中L-鸟氨酸的量是远不够的，建议在食品或保健品中适量添加L-鸟氨酸，促进尿素循环，保证体内NH3的代谢平衡，同时保护肝脏。下面主要从L-鸟氨酸用作营养剂及功能性食品和用作食品添加剂两方面来介绍L-鸟氨酸新产品开发情况。

2.1 用作营养剂及功能性食品

首先，L-鸟氨酸能用作减肥产品，这主要是因为其能刺激垂体分泌生长激素，而生长激素能够促进基础代谢，即促进蛋白质的合成以及糖与脂肪的代谢。除L-鸟氨酸外还有其他一些特殊的氨基酸也能不同程度的刺激生长激素分泌，其中应用最为广泛的是Lys、Arg，此外口服或注射Met、Phe和His也能不同程度的促进生长激素的分泌。但并不是所有的氨基酸都能刺激生长激素的分泌，如Asp、Glu和Cys对血液中生长激素没有影响，而Leu和Val却会降低血液中生长激素的浓度。其中Arg主要是通过抑制内源性生长抑素的分泌来增高血液中生长激素浓度[33-34]。BUCCIL等[35]在其研究报告中指出，给健美运动员分别口服40mg/kg、100mg/kg和170mg/kg的L-鸟氨酸，90min后测定血液中生长激素浓度，发现服用量为170mg/kg的实验组生长激素浓度最高。另外，PARRT B等[36]的研究表明，口服乙酰基-L-肉碱（500mg）和L-鸟氨酸（25mg～100mg）能促进下丘脑分泌生长激素。因此在结合运动的情况下摄食L-鸟氨酸可减少体内脂肪堆积，增强肌肉，起到减肥的作用。

其次，服用适量的L-鸟氨酸能改善睡眠质量。OMORI K等[37]给老鼠喂养一定量的L-鸟氨酸，发现给老鼠服用1.0g/kg和3.0g/kg的L-鸟氨酸均能增长其非快速眼动睡眠的时间，而且不会导致失眠反弹，但当L-鸟氨酸的服用量低于0.3g/kg时，效果不明显。其认为L-鸟氨酸能够改善睡眠可能与L-鸟氨酸在体内能转化为具有镇静和催眠作用的脯氨酸和谷氨酸有关。另外，KAMIYA T等[38]报道口服以L-鸟氨酸为主要成分的药物后能有效改善患者难以入睡或醒后感觉身体酸软的症状。随着生活节奏的加快，生活压力的增加，越来越多的人存在睡眠质量问题，对于睡眠不好的人可以考虑增加L-鸟氨酸的摄入量，以改善睡眠。

然后，L-鸟氨酸能用来缓解生理疲劳。研究表明，人们运动过后产生疲劳感的主要原因有两点：首先三磷酸腺苷的大量消耗导致身体能量供应不足[39]；其次运动导致的血氨浓度升高引起脑氨积累，而脑氨水平过高会刺激机体产生疲劳感觉[40]。SUGINOT等[41]给予17名志愿者每天2组每组2h的脚踏车训练，实验组口服L-鸟氨酸盐酸盐（前7d 2000mg/d，后1d 6000mg/d），8d后分别测试实验组和对照组的一些生理生化指标，比较实验组和对照组血清中甘油三酯、酮体、游离脂肪酸、血氨水平，发现L-鸟氨酸能够促进脂质代谢和激活尿素循环，而脂质代谢的结果是为机体提供更多能量，尿素循环能够促进体内氨的清除。也就是说L-鸟氨酸能够缓解生理疲劳主要是因为其能够促进体内脂质的代谢产生更多的能量和促进尿素循环降低血氨。另外KOMATSU M等[42]报道了一种能够显著缓解疲劳的复方制剂，该复方制剂的主要成分是L-鸟氨酸和谷胱甘肽。其中L-鸟氨酸的功效与SUGINO所说的一致，而谷胱甘肽能协同L-鸟氨酸共同缓解疲劳。

2.2 用作食品添加剂

研究表明，某些氨基酸有苦味，当有苦味的氨基酸用作食品、饮料和保健品等的成分时，需要通过添加増甜剂来掩盖苦味，但是増甜剂会导致食品、饮料的口味改变，特别像清凉饮料这类拥有清谈口味的食品和饮料的风味会受到更大的影响。而L-鸟氨酸可以减少氨基酸的苦味[43]，因此L-鸟氨酸替代増甜剂用作食品添加剂的时候可以显著改善食品风味。另外，MURATA T等[28]的研究表明，如果用L-鸟氨酸柠檬酸盐替代其盐酸盐来改善食品和饮料的口味效果会更佳。

3 展望

从国内外关于L-鸟氨酸新产品开发现状来看，目前人们对于L-鸟氨酸的深层次开发主要集中在其衍生物（复合盐）、复方制剂、食品添加剂、含L-鸟氨酸的功能性食品及保健品上。而从国内外关于氨基酸深层次加工及新产品开发的趋势来看，这还远没有达到对其进行充分开发的目的，今后L-鸟氨酸新产品开发可以从以下几点着手：含L-鸟氨酸的短肽；多聚氨基酸；L-鸟氨酸的其他衍生物（如微量元素螯合物、酰基化氨基酸、其他复合盐等）。相信随着人们对L-鸟氨酸的认识的加深，其生理功效还会进一步被挖掘，与之有关的产品的开发也会越来越多。

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