肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展

黄新梅 刘军

（复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌代谢科 上海 200240）

2型糖尿病的病因复杂且涉及多个方面。目前，生活方式改变联合二甲双胍治疗是最好的初始干预措施。然而，随着自然病程的发展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要再联合其他药物治疗。肠促胰岛素系统功能的紊乱已被认为是2型糖尿病发生和发展中的一个重要机制。20世纪初，人们认识到人摄入营养物质后会刺激肠黏膜释放某种因子；1964年Elrick等[1]发现，在血糖水平变化相同的情况下，健康人口服葡萄糖后会比经静脉内注射葡萄糖后引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰岛素”效应。但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和经静脉内注射葡萄糖后引起的促胰岛素分泌作用相当。因此，肠促胰岛素系统可以简单地概括为促进胰岛素生物合成及分泌的过程，主要涉及两种激素即胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）的生物学行为[2-3]。这两种激素释放入血后都会很快地被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）所分解而失去活性。目前，美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）及美国临床内分泌学家协会（American Association of Clinical Endocrinologists, AACE）制定的指南已经声明，肠促胰岛素相关药物是2型糖尿病治疗的二线用药。近年来，随着对肠促胰岛素的不断认识及其相关药物的研究，已发现肠促胰岛素相关药物不仅对糖代谢有作用，而且还会影响脂代谢、胃肠道系统、中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统和骨骼系统等。

1 肠促胰岛素相关药物

GLP-1和GIP是分别由人2号和17号常染色体长臂基因编码的具有30个和42个氨基酸的肠肽类激素，在食物刺激下分别由回肠和结肠的L细胞以及十二指肠和空肠近端的K细胞分泌。在2型糖尿病患者中，循环GIP水平正常或升高[3]，且其对β细胞的促胰岛素分泌作用显著降低并对α细胞没有作用[4]；而人GLP-1因极易被DPP-4降解、血浆半衰期不足2 min，故也难于临床应用。为解决这一难题，人们研发出两类药物：一类是GLP-1类似物，经外源性补充以提高体内的GLP-1水平；另一类是DPP-4抑制剂，可一定程度地提高内源性GLP-1水平。这两类肠促胰岛素相关药物现已在临床上得到广泛应用。

2 肠促胰岛素相关药物对代谢的作用

2.1 对糖代谢的作用

肠促胰岛素相关药物已被用作糖尿病的二线治疗药物。大量临床研究证明，肠促胰岛素相关药物有明显的降低血糖和糖化血红蛋白水平的作用。一项荟萃分析显示，各肠促胰岛素相关药物降低糖化血红蛋白水平的效力自高至低排列分别为：GLP-1类似物长效艾塞那肽（一周1次用药）、利拉鲁肽、短效艾塞那肽（每天2次用药）和DPP-4抑制剂维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀[5]。肠促胰岛素相关药物对糖代谢作用的机制是多方面的。首先，肠促胰岛素相关药物都有葡萄糖依赖性的促进胰岛素合成和分泌、抑制β细胞凋亡、促进β细胞增殖和新生以及抑制胰高血糖素分泌的作用。Fehse等[6]证明，2型糖尿病患者在短期使用艾塞那肽期间可以恢复血糖水平突然升高引起的胰岛素早期分泌，而在没有使用艾塞那肽患者中未见有这一胰岛功能改善的现象。但是，停用艾塞那肽后，上述胰岛功能改善作用即消失。Bunck等[7]的调查也发现，2型糖尿病患者使用艾塞那肽治疗1年后的胰岛功能虽有所改善、但此改善在停药后即逐渐消失，表明胰岛功能的改善需要艾塞那肽的长期治疗才能维持，短期治疗没有β细胞增殖作用。GLP-1类似物尚能与α细胞上的受体结合，通过直接作用或生长抑素的旁分泌作用抑制胰高血糖素的分泌来调节血糖水平[8]；也能通过不同信号传导通路抑制β细胞的凋亡[8]。其次，GLP-1类似物除有直接作用于胰腺产生的血糖水平调节作用外，还有通过减缓胃排空、抑制食欲以及抑制肝糖输出、增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖吸收[9-11]等产生的血糖水平降低效果。

2.2 对脂代谢和体重的作用

肠促胰岛素相关药物有降低血清总胆固醇和甘油三酯水平的益处，其中GLP-1类似物的作用比DPP-4抑制剂大，且有对基础胆固醇水平高、年轻患者、糖尿病病史短和体重指数低者的降低效果更明显的特点。有研究显示，DPP-4抑制剂的降血糖与降血脂作用间没有相关性，即其对脂代谢的作用可能不依赖于其降血糖的活性[12]。

此外，肠促胰岛素相关药物、特别是GLP-1类似物治疗糖尿病的优势之一为具有明显的降低体重的效果。meta分析显示，在已上市的GLP-1类似物中，长效艾塞那肽的体重降低效果最好（平均降低体重2.41 kg，95%可信区间为1.99～2.83），其次为短效艾塞那肽（1.94 kg，95%可信区间为1.53～2.35）、利拉鲁肽（1.66 kg，95%可信区间为0.88～2.43）[5]。相比之下，DPP-4抑制剂仅可使GLP-1达到生理浓度，故通常无体重降低效果[5,12]。

3 肠促胰岛素相关药物对胃肠道系统的作用

除胰腺组织存在GLP-1受体外，体内其他组织如胃肠道中也存在GLP-1受体。食物刺激引起的GLP-1释放后会与胃肠道中的受体结合，由此产生延缓胃排空和肠道蠕动的作用，而伴随GLP-1分泌的胃泌酸调节素和胰高血糖素则辅助GLP-1产生上述作用并共同形成“回肠制动”效应，使餐后血糖水平升高减少及食物得到充分吸收。GLP-1对胃肠运动和分泌的作用可能与中枢神经系统介导的迷走神经途径有关[13]。不论是1型还是2型糖尿病患者，给予输注GLP-1类似物后的胃排空时间均延长，从而可通过减缓营养素从胃到小肠的运输时间而产生降低餐后血糖水平的作用[14-15]。

4 肠促胰岛素相关药物对中枢神经系统的作用

GLP-1也可通过对中枢神经系统的作用对糖代谢进行调节。研究显示，第三脑室内注入GLP-1类似物后可以增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌效应[16]。该研究还发现，直接将GLP-1类似物注入下丘脑弓状核后仅影响肝糖输出，而直接注入室旁核后仅影响食物的摄取。GLP-1类似物通过中枢神经系统产生的降糖作用还表现为可诱导饱腹感、减少食物的摄取。GLP-1受体主要表达在大脑中负责食物摄取的区域，无论是给健康受试者、肥胖者还是2型糖尿病患者经静脉注入高于生理剂量的GLP-1类似物后均可诱导饱腹感和降低食欲，这可能与GLP-1类似物对迷走神经传入纤维的作用、直接与血脑屏障自由区的受体结合以及抑制胃排空作用等机制有关[8]。

除中枢性降糖作用外，GLP-1类似物还有神经保护作用，可以修饰淀粉样前体蛋白和防止氧化损伤。研究发现，GLP-1和艾塞那肽能够促进神经元的生存、减少缺血后的脑损伤以及保存帕金森鼠科动物的多巴胺水平、改善其运动能力[17]。Martin等[18]也证明，艾塞那肽可抑制突变了的亨廷蛋白的发展，从而改善亨廷病鼠的代谢缺陷、运动紊乱并延长其寿命。因此，GLP-1类似物有可能成为一种防止或延迟神经变性疾病恶化的作用物[19]。

5 肠促胰岛素相关药物对心血管系统的作用

糖尿病患者大多最终死于心血管疾病，故选用对心血管系统有保护作用的抗糖尿病药物治疗十分重要。GLP-1受体在人及啮齿动物的心和血管系统中有广泛表达，表达的位置包括血管平滑肌、心肌细胞、心内膜、冠脉内皮和平滑肌等。因此，GLP-1类似物可能对心血管系统也有重要作用。

5.1 对心血管危险因素的作用

GLP-1类似物具有降低血脂水平和血压的效果[20]，其中以降低总胆固醇和甘油三酯水平最为明显及常见，可使收缩压中度降低、幅度一般在1～7 mmHg。大规模的临床研究证实，利拉鲁肽治疗可使糖尿病患者的收缩压下降2.1～6.7 mmHg，且此作用在基线收缩压较高的患者中最为明显并与患者同时服用的降压药物和体重减少均无显著相关性[21]。GLP-1类似物的抗高血压作用可能与其增加水钠排泄有关。

除能改善血脂水平和降低血压外，GLP-1类似物尚可通过以下作用产生心血管保护作用：①增加内皮依赖性的血管舒张功能，进而改善2型糖尿病患者的内皮功能；②提高心肌细胞的胰岛素敏感性及抑制其凋亡；③抑制炎症因子如高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子、单核细胞趋化因子等分泌；④抑制血管平滑肌细胞的增殖[22]。GLP-1类似物的心血管保护作用已经在扩张性心肌病、高血压性心力衰竭和心肌梗死模型中得到证实。DPP-4抑制剂除能通过提高GLP-1水平产生心血管保护效应外，还可通过抑制基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）和P物质的降解来提供心血管保护作用[23]。

5.2 对心肌缺血、冠心病和心功能的作用

心肌梗死是糖尿病患者的常见急性心血管疾病，梗死后再灌注的心肌功能的恢复情况影响着患者的预后。研究发现，在大鼠短期心肌缺血后（30 min）给予GLP-1类似物可以减少其2 h后的再灌注损伤程度[24]。对犬模型，在短暂的冠状动脉闭塞后（10 min）进行24 h缺血再灌注，期间输注GLP-1能使左室的局部室壁活动早期恢复、局部收缩功能完全恢复，且未见再灌注心律失常发作[25]。GLP-1类似物对糖尿病状态下的缺血性心脏也有很好的保护作用。Noyan-Ashraf等[26]用利拉鲁肽对糖耐量正常及链脲霉素诱导的糖尿病小鼠预处理7 d，结果显示其心肌梗死后的梗死面积减少、心脏破裂发生率降低。除动物模型显示有心血管益处外，也有研究发现，对急性心肌梗死且射血分数＜29%的患者进行72 h的GLP-1输注后，患者的射血分数以及局部和全部室壁运动都得到改善[27]。

Matsubara等[28]发现，冠心病患者的血浆GLP-1水平明显低于非冠心病者（P＜0.05），这与冠心病患者更易患2型糖尿病相符。该研究主要是研究DPP-4抑制剂在动脉粥样硬化形成中的作用，得出的结论是DPP-4抑制剂能够改善内皮细胞功能及减少动脉粥样硬化的损害，且这些作用不依赖于血脂水平的改善。

6 肠促胰岛素相关药物对其他器官（系统）的作用

6.1 对肾脏的作用

GLP-1受体也表达于肾脏近端小管细胞上，并已证明长期使用GLP-1类似物可改善1型和2型糖尿病动物模型的肾脏病变，具体机制包括：①通过激活环磷酸腺苷途径减少糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）受体的表达，由此产生拮抗AGEs的作用；②降低血管紧张素II的活性，从而产生降血压、减少蛋白尿以及减缓肾脏和心血管病理过程的作用；③提高肾小球滤过率、抑制近端小管的钠重吸收、减少H+分泌，进而产生促进尿钠排泄和利尿的作用[23]。DPP-4抑制剂除能通过提高GLP-1水平外，还可通过DPP-4的其他酶作用底物如脑钠肽/心钠肽、神经肽、胃肠激肽和SDF-1等产生肾脏保护作用[29]。

虽然肠促胰岛素相关药物有肾脏保护作用，但在选用具体药物时也应考虑其药动学特征[20]。例如，艾塞那肽经肾脏排泄，短效艾塞那肽可用于轻到中度肾功能损害患者，但长效艾塞那肽不应用于中度肾功能损害患者；利拉鲁肽通过蛋白水解清除，虽然用于各种程度的肾功能损害、甚至终末期肾病患者都安全，但长期研究却表明，中到重度肾功能损害患者使用利拉鲁肽不能获得代谢或心血管等益处[20]。西格列汀经肾脏排泄，用于肾功能损害患者时需要调整剂量；沙格列汀主要经肝脏代谢，用于肝功能损害患者时需要调整剂量；维格列汀虽主要通过水解、糖酯化和氧化等过程降解和代谢，但仍有23%以原形自肾脏排泄，用于肾功能损害患者时也需调整剂量；利格列汀可用于各种程度的肾功能损害患者且均不需调整剂量。

6.2 对骨骼系统的作用

已知GLP-1类似物可通过激活环磷酸腺苷途径拮抗AGEs的作用。有研究表明，AGEs是2型糖尿病患者骨质损害相关的重要物质，与其受体结合后不仅抑制成骨细胞的增殖和分化、而且会提高破骨细胞的活性[30]。最近的研究还表明，DPP-4抑制剂可以减少2型糖尿病患者的骨折风险，可能机制也是拮抗AGEs的作用[31]。

7 结语

目前，糖尿病的患病率呈快速上升态势，已成为继心血管疾病和肿瘤后的又一严重危害人们健康的疾病，且现治疗药物还存在着血糖水平控制不理想、很难从根本上改善β细胞功能以及可引起体重增加、低血糖和肝、肾损害等不良反应，而患者还多同时存在肥胖、高血压、高血脂等多重心血管危险因素等多种挑战。肠促胰岛素相关药物的上市为2型糖尿病治疗提供了一类新型药物。研究表明，这类药物除能通过促进胰岛素合成和分泌、保护β细胞功能及抑制其凋亡、抑制胰高血糖素产生降血糖作用外，还具有降低体重、减少食物摄取、延缓胃排空、调节脂质、降低血压和改善心血管危险因素等作用，且低血糖的发生率很低，必将在糖尿病治疗领域中得到广泛的临床应用。

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