人体表皮生长因子受体3研究进展

天津市职业病防治院（天津300011） 刘津珠 郑飞波 综述

研究发现人体表皮生长因子受体（HER）家族与正常细胞的增殖、分化有关，并且调控肿瘤发生、生长和侵袭。表皮生长因子受体家族包括：EGFR（又称erbB 1，HERl），HER2（erbB2），HER3（erbB 3）和 HER4（erbB4）［1，2］。随着研究的深入，HER3和HER4在肿瘤的发生、浸润和瘤细胞生物学活性判定方面逐步引起人们注意。现就HER3作一综述。

1 HER3的作用机制

HER3又称erbB3，其编码该受体的基因位于12q13，其mRNA为6.2Kb糖基化的蛋白，分子量为160KD，含1342个氨基酸残基［3］。HER3与EGFR、HER2的结构具有相似性，差别主要表现在胞内TPK区4个氨基酸顺序及催化位点发生了变化，基础研究表明同后二者一样，在多种肿瘤组织中存在不同程度的HER3过表达，但均未见基因扩增及结构异常，其过表达可能系转录（mRNA水平）或转录后水平（蛋白合成）的上调引起。在临床肿瘤中发挥生物学作用的是受体蛋白［4］。其在肿瘤中的生物学作用尚末完全阐明。

虽然研究HER2在肿瘤发生发展中的作用已经超过20年，但是肿瘤发生发展中，作为必要的组成部分的HER3的重要性才刚刚开始被理解。越来越多证据显示，HER3的超激活（Transactivating）特质是相关受体如 HER1／EGFR和 HER2的致瘤的作用的一个重要方面。HER3在HER家族的信号网络中具有独特的作用。它不具有激酶活性，不能自行启动下游信号通路［5］。但是HER3能够与其它受体（特别是HER2受体）结合形成异源二聚体，参与信号传导，使细胞生长失控和恶性化。HER3与HER2形成的异源二聚体活化磷脂酰肌醇3激酶途径（PI 3K），激活AKT／NFkB抗凋亡级联反应使癌细胞能抵抗凋亡［6，7］。研究表明，HER3表达上调是肿瘤细胞逃脱HER家族酪氨酸激酶抑制的机制。HER3和HER2形成异源二聚体后，HER3能够对HER2转磷酸化。针对HER2使用酪氨酸激酶抑制剂时，肿瘤细胞可以相应地上调HER3活性。当HER3表达上调时，逆转转磷酸化将变的非常困难。即使使用酪氨酸激酶抑制剂，HER3和HER2形成异源二聚体仍能保持活性，启动下游信号通路［8］。

2 HER3的临床研究

Connie G等通过组织芯片对4046例乳腺癌的患者进行研究，在10.0%的肿瘤证实存在HER3过表达，单变量分析显示HER3是乳腺癌相关生存率降低的显著标志物（P＝1.32×10-5）。此外，在 HER1和 HER2表达水平正常的肿瘤中，HER3的过表达对疾病相关生存率有显著的负面预后效应（HR：1.541，95%CI：1.166～2.036，P＝2.37×10-3）。这一效应独立于患者诊断时的年龄、雌激素受体状态、肿瘤分级、肿瘤大小、淋巴结情况以及癌灶对淋巴管或血管浸润的情况引起的效应。认为HER 3表达状态是浸润性乳腺癌患者的重要预后指标［9］。

HER2和HER3在非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）组织中均有高表达，与NSCLC患者的预后密切相关。研究显示HER3在正常肺组织中，该基因呈现弱表达。从交界区组织到腺癌组织、从临床早期到晚期、从瘤细胞高分化到低分化，其过表达率均呈递增趋势，表明其可能参与了正常细胞的生长发育及肺腺癌的发生发展，其过表达可作为NSCLC预后不良的指标之一［10，11］。

HER3在卵巢癌中表达表达上调与患者生存率下降和对HER2靶向治疗药物单克隆抗体Pertuzumab耐药相关，提示HER3在卵巢癌的亚型中起到功能性相关作用［12，13］。

Chow等利用免疫组化方法进行245例膀胱癌检测发现，ErbB2，EGFR-ErbB2，ErbB2-ErbB3与患者的存活有关，可以作为评定患者预后的重要指标之一，尤其对于Ⅱ级（Grade 2）肿瘤EGFR-ErbB2-ErbB3与EGFR-ErbB2对第二复发（Second recurrence）具有临床意义。至于ErbB2-ErbB3则似乎与患者的存活时问判定有一定关系［14］。

3 HER3的靶向治疗研究

HER3与乳腺癌、肺癌和卵巢癌的发生发展密切相关，故HER3是一个潜在的治疗靶点。HER3没有激酶活性，无法直接针对HER3进行靶向治疗。通过其他方面间接对HER3的治疗可能是一种可行的策略。一些配体，如Neuregulins和Heregulin，能够与HER3结合，阻断Heregulin表达能够抑制乳腺癌细胞的发生和转移，所以HER3配体可能是潜在的治疗靶点［15］。单克隆抗体可与HER3配体结合，阻止配体结合到HER3。针对二聚体的形成也是一种治疗策略。单克隆抗体会结合到细胞外配体结合位点，阻碍了HER2与HER3或HER家族其他成员结合［16］。下游信号级联反应发生在含有HER3的二聚体被激活后，针对下游信号传导通路也是潜在的的治疗靶点［17］。

4 结 语

HER3在恶性肿瘤发展中的作用逐步引起人们注意。HER3可能会导致肿瘤细胞的生长和扩散，是不良的预后因素。HER3是一个潜在的治疗靶点。需要更多研究进一步阐明HER3在肿瘤发生发展中作用。

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