脑研究的进展、挑战与机遇

龙 程

(华南师范大学生命科学学院，广东广州510631)

脑研究的进展、挑战与机遇

龙 程*

(华南师范大学生命科学学院，广东广州510631)

脑科学一直是近年非常热门的话题，该文简要介绍美国、欧盟、日本和我国脑科学研究的重大计划，以及华南师范大学生命科学学院神经生理学实验室对神经退行性疾病(尤其是阿尔茨海默病)的研究兴趣.

脑计划； 人脑工程； 脑科学时代； 脑功能联结图谱

1 美国、欧盟和日本的重大脑研究计划

2013年4月2日，美国政府公布了“推进创新神经技术脑研究计划” (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies, BRAIN)(简称“脑计划”，the Brain Activity Map, BAM)[1-3].这项研究是探索人类大脑工作机制、绘制脑活动全图，并最终找到治疗、治愈甚至预防诸如老年痴呆症、自闭症等神经系统疾病的方法，有望极大地拓展对人类大脑健康和患病状态的认知.其启动资金达1亿多美元，预计将在10年内投入30亿美元，可同“人类基因组计划”(the Human Genome Project, HGP)相媲美[4-5].美国总统奥巴马在今年初的国情咨文中称“今天，我们的科学家为大脑绘图，以揭开阿尔茨海默病(老年痴呆症)的答案”，“这项计划将让美国的研发水平达到一个自太空竞赛以来的新高度”[6-8].尽管“脑计划”的细节尚待磋商，但2013年8月20日诺贝尔奖获得者Eric R Kandel院士等5位卓越的神经学家在Nature Review Neuroscience上的讨论有助于理解这个项目目标和关键问题[9].脑的发育和衰老、学习与记忆、高级认知功能与人类密切相关，了解脑的结构和功能是对人类认识世界、认识自我的最终挑战，脑研究被认为是当今最令人兴奋的研究领域、制高点和最活跃的前沿之一，不仅具有重大理论意义，而且对提高国民的健康水平、生活质量、创新能力、心理和精神状态都有重要的现实意义.因此，不单是美国如此重视这方面的研究，世界各国普遍关注脑科学研究，因为脑科学对人类的意义实在重要，可以说人类的一切行为都和大脑有关，聪颖与痴呆、学习与记忆、行为与障碍、衰老与再生、…….迄今为止，医学研究已经发现超过500种脑部疾病，如人们熟知的老年痴呆症、癫痫、精神分裂症、偏头痛、脑血管疾病和脑肿瘤等.欧盟委员会提供的材料显示，约1/3的欧洲人会患上与脑有关的疾病，几乎影响到欧洲所有的家庭，最近几年用于这方面的医疗费用每年高达8 000亿欧元.脑科学研究在发达国家已成为科学研究“皇冠上的明珠”，今年1月28日，欧盟委员会宣布“人脑工程”(The Human Brain Project, HBP)入选 “欧盟未来新兴旗舰技术项目”(EU Future Emerging Technology Flagship)，项目 从10月1日开始实施，未来10年内将投入10亿欧元经费，整合分部在22个国家、86家机构的150个研究团队，目的是促进全新的集团性、协作性的整合方法，确保神经科学家们能够共享数据、知识和专长[9-10].5月1日至5月31日，欧盟委员会主办了“欧洲脑科学月”(The European Month of the Brain)，宣传脑科学对于人类健康、经济发展和社会进步的影响和意义，呼吁欧盟各界加强该领域的研发工作[11].对脑科学研究的重视可以追溯到上个世纪末，美、欧、日等国家纷纷制定了长远计划，1989年美国率先把20世纪的最后十年命名为“脑的十年”(The Decade of the Brain)并实施国家科技发展的宏伟蓝图；1995年，国际脑研究组织(International Brain Research Organization, IBRO)在日本京都举办的第四届世界神经科学大会上提议把21世纪称为“脑的世纪”；随即欧共体成立了“欧洲脑的十年”委员会及脑研究联盟.1996年，日本制定了“脑科学时代”(The Age of Brain Science)——脑科学研究推进计划，把认识脑——揭示脑的奥秘，阐明脑的功能、保护脑——征服脑疾病，包括控制脑的发育和衰老，治疗和预防神经性和精神性疾病，探索神经性和精神性疾病的预防方法等，以及创造脑——开发仿脑计算机，包括开发脑型器件和结构，开发仿脑的信息产生和处理系统列为脑研究的3大任务，共投入约160亿美元——日本“超级钢材计划”的10倍[12].

2 我国的重大脑研究计划

我国政府也十分注重并积极支持脑科学研究.早在1992年，国家就将 “脑功能及其细胞分子基础”项目列进国家科委组织的“攀登计划”[13]；近几年，国家科技部国家重点基础研究发展计划(973项目)有一系列与脑研究相关的项目，如“脑功能和脑重大疾病的基础研究”、“脑功能的动态平衡调控”、“脑结构与功能的可塑性研究”、“人类智力的神经基础” 、“脑疾病相关的可塑性研究”、“神经变性病的神经元选择性变性的机制”、“神经变性病早期诊断的基因和功能影像学基础”、“阿尔茨海默病、帕金森病发病相关基因及与环境因素相互作用”、“阿尔茨海默病和帕金森病防治新策略的应用基础研究”、“抑郁症和阿尔茨海默病的神经发育基础研究”、“脑发育的分子调控机制”、“神经元发育与退行性病变的分子细胞遗传机制”、“ 亚细胞代谢调控及其相关老年痴呆症等疾病机理”、“老年痴呆症的分子机制研究”、“老年痴呆症发病机制及早期诊治的基础研究”、“抑郁症的蛋白质组学和多肽组学研究” 和“神经变性的分子病理机制”等.

2012年11月，中国科学院实施启动了“脑功能联结图谱”战略性先导科技专项，试图从学习记忆、感知觉、情绪、抉择4个特定脑功能网络着手，破解大脑活动的机理，希望由此寻找痴呆、慢性疼痛、抑郁、成瘾等相关神经疾病病因和治疗对策.在今年7月26日上海院士中心主办的“我国未来脑科学与脑疾病研究”院士沙龙上，院士们指出全球范围内老年痴呆症、帕金森病、脑中风、抑郁症等各种脑部疾病对人类健康的危害，已相当于癌症、心血管疾病和糖尿病3大疾病的总和.不久，脑部疾病将花销掉全球GDP的10%[9].国际神经科学权威、中科院外籍院士蒲慕明教授建议关注本国重大脑疾病，针对社会的迫切需求攻克难题，尤其在早期诊断和早期治疗方面，应成为中国脑研究计划的目标.

人们有理由相信脑科学的研究成果将为人类更好地了解自己、保护自己、防治脑疾病和开发大脑潜能等方面做出重要的贡献.由于大脑是生物体内结构和功能最复杂的器官，要揭示其奥秘不可能一蹴而就，必须从分子、细胞、组织、全脑和行为等不同层次进行研究和整合，必然要花费很大力气来获取、分析并理解数据，且其复杂性远远超出我们目前的认识能力，因此，必需聚集不同领域、不同层次的科学家共同参与和协作.

3 本实验室的脑研究相关计划

我校在上世纪50年代末，就开始从事脑高级功能——大脑两半球对称活动及学习记忆的脑机制研究.进入新世纪以后，对动物习得行为与神经传递效能的研究，尤其是海马突触传递的长时程增强研究显出特色[14]；开展的鸟鸣学习记忆机理研究，形成了国内比较生理学领域具有特色和独创性的研究[15].2010年，神经生理学教研室开启老年痴呆症机理和神经细胞信号转导方面的研究.

之所以选择这个方向的外在原因如上文所述，脑科学为持续热点领域外，还因为老年痴呆症(又称阿尔茨海默病，Alzheimer’s Disease，简称AD)是老年期最常见的神经退行性疾病，是一种慢性精神致残及致死性疾病，这方面研究在国际国内方兴未艾.众所周知，美国前总统里根、诺贝尔奖获得者“光纤之父”高锟都不幸患上老年痴呆症.随着老龄化加剧，老年痴呆症对人类健康的威胁及对医疗保健设施和全球经济造成的负担越发严重，已成为不容忽视的社会问题，仅2010年，老年痴呆症给世界经济带来的损失就达6040亿美元，远远超过癌症和心脏病造成的损失.现在，超过540万美国人患有老年痴呆症，每年的医疗费用高达200亿美元.据专家估计，到2050年，将有1 600万美国人患阿尔茨海默病.全球用于老年痴呆症治疗的医疗费用超过全球GDP总值的1%.中国社会科学院发布的《中国老龄事业发展报告(2013)》指出，中国2013年老年人口数量突破2亿大关，老龄化水平达到14.8%.另据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3 650万人患有老年痴呆症，每7秒就有1人患上此病，是威胁老人健康的“四大杀手”之一.中国老年痴呆症患者达1 000万人，患病人数已居世界各国之首.据预测，到2050年，每85人中就有1人罹患老年痴呆症[16]，我国老年痴呆症患者将激增至2.8亿人[17]，可见防治老年痴呆症已刻不容缓.然而其受多因子影响，发病原因和机理复杂且未完全清楚，目前既不能治愈，也缺乏有效的预防措施.因此选择理想的老年痴呆症动物模型，探明老年痴呆症的病因、病机和病理，筛选防治老年痴呆症新药更显得急迫和至关重要.

选择这个研究方向的内在原因是作者在这方面有一定积累和进展.例如，2009年杨莉以通讯作者发表在Journal of Neuroscience的研究揭示：淀粉样前体蛋白缺失特异性地上调γ-氨基丁酸能神经元L-型电压门控钙通道电流以及L-型电压门控钙通道蛋白α1C的表达及功能[18].该研究引发同行高度重视与评价.文章被Faculty of 1000 Biology收录.美国西北大学的James Surmeier教授在Faculty of 1000 Biology发表评论称这项研究“为阿尔茨海默病发病的钙自身平衡紊乱说加进了新像素”(http://f1000biology.com/article/id/1341956/evaluation).阿尔茨海默病研究论坛 (Alzheimer Research Forum) 就此文章发表新闻称赞这项研究“发掘了淀粉样前体蛋白的新作用：在γ-氨基丁酸神经元上调控L-型钙通道活动”(http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2321).加州大学的Kim Green 教授在阿尔茨海默病研究论坛发表评论称：这个发现“凸现了淀粉样前体蛋白乃突触功能的重要调节者，拓展了人们对于神经元性淀粉样前体蛋白作用的新视野”(http://www.alzforum.org/pap/annotation.asp?powID=97169#{F44852FA-50A4- 4F42-A).国际权威杂志Nature Neuroscience 在2010年的一篇综述也以较大篇幅引用本文.杨莉和她以前的同事在Proc Natl Acad Sci (PNAS) 和Current Alzheimer Research中揭示：淀粉样前体蛋白是调节高亲和性胆碱转运体(the high-affinity choline transporter, CHT)突触前表达及其活性必不可少的，淀粉样前体蛋白缺失则导致这类胆碱转运体在神经肌肉接头突触定位异常且活性减弱，淀粉样前体蛋白通过羧基端结构域的相互作用而影响胆碱转运体内吞作用，从而确定了淀粉样前体蛋白在胆碱能神经元的重要生理作用[19-20].杨莉和龙程[21]在Neuroscience一文提出淀粉样前体蛋白通过确保特定Ca2+通道的功能以调节神经肌肉接头突触传递.在另一个实验系统的研究，龙程和他的同事们[22]揭示兰尼碱受体(ryanodine receptor, RyR1)突变引起内质网/肌质网Ca2+泄漏，进而增加细胞质内Ca2+浓度、活性氮/活性氧生成、亚硝基化，最终导致动物和人类在恶性高热症、中暑突然死亡的细胞机制.这部分结果于2008年在生命科学、生物医学国际顶尖学术期刊Cell发表后得到同行充分肯定，Cell在同期发表霍华德·休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute, HHMI)研究员、杜克大学(Duke University)教授Jonathan S Stamler博士等为该文攥写的题为“骨骼肌中的一场巯基亚硝基化风暴(A SNO storm in skeletal muscle)”的评论文章，高度评价这一重大发现，该文自发表以来已被引用119次.

相关积累为作者继续在华南师范大学生命科学学院深入研究脑的高级功能奠定了理论基础，2010年，在省教育厅引智项目和学校启动项目的资助下，建立独立的神经生理学实验室.2012年起，在国家自然科学基金项目的资助下，运用转基因小鼠模型，通过膜片钳技术、细胞内细胞外电生理技术、荧光成像技术、免疫组织化学、细胞和分子生物学等研究方法，探讨老年痴呆症的各种致病机制，包括探讨γ-氨基丁酸能神经系统在老年痴呆发生过程中的作用、敲除β淀粉样蛋白前体蛋白后小鼠中枢及外周神经系统胆碱能系统形态及功能的改变，为早期防治老年痴呆症提供试验依据和药物靶点.

“工欲善其事，必先利其器”，本文开篇介绍美国 “推进创新神经技术脑研究计划”，二者可谓有异曲同工之妙，让我们悟到创新技术在神经科学研究中的重要作用.探索人脑对复杂信息的获取、处理、加工及高级认知功能机制，仍凭传统的实验方法常常显得力不从心，作者正努力寻求和麻省理工学院光遗传学先驱Edward S Boyden教授的合作，引进他们发明的光遗传学技术——一项近年飞速发展、整合了光学、软件控制、基因操作和电生理等多学科，在动物体内针对神经系统开展研究的生物工程技术.此技术能对神经元进行非侵入式的精准定位刺激，且具有独特的高时空分辨率和细胞类型特异性，为神经科学研究提供了革命性的创新方法，从而从细胞及环路水平揭示大脑生理和病理的机制.我们拟运用这项技术，开展载体的膜片钳研究，精确分析和控制老年痴呆模型小鼠中γ-氨基丁酸能的(GABAergic)神经元和胆碱能(cholinergic)神经元的动作电位发放和神经环路，揭示老年痴呆症的机理.

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Keywords： the Brain Activity Map; the Human Brain Project; the Age of Brain Science; Mapping Functional Brain Connections Project

Progress,ChallengesandOpportunitiesofBrainResearch

LONG Cheng*

(School of Life Science, South China Normal University, Guangzhou 510631, China)

Brain science has been a very hot topic in recent years. The major projects of brain science in the US, Europe, Japan and China are briefly introduced. Meanwhile, the interests of neurodegenerative disease, especially Alzheimer’s disease at the laboratory of Neurophysiology at School of Life Sciences, South China Normal University are described.

2013-09-02

国家自然科学基金项目(31171018,31171355)； 广东省自然科学基金项目(S2011010003403)；广东省教育厅高等学校人才引进专项资金项目(C10207)；广东省教育厅研究生示范课程(11SFKC12,12SFKC09)

*通讯作者:龙程，教授，Email：longcheng@scnu.edu.cn.

1000-5463(2013)06-0161-04

Q42

A

10.6054/j.jscnun.2013.09.019

【中文责编：成文 英文责编：李海航】