单味中药防治肾脏纤维化研究进展

章雪莲，朋红霞，王亿平

（1.安徽中医药大学2011级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230021）

单味中药防治肾脏纤维化研究进展

章雪莲1，朋红霞1，王亿平2

（1.安徽中医药大学2011级硕士研究生，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230021）

肾脏纤维化是指正常的肾单位被大量的成纤维细胞、肌成纤维细胞及细胞外基质所取代，最终导致肾功能的丧失，是所有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）发展至终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）的最后通路。其发生发展是多种机制共同参与的，包括多种细胞生长因子的作用、肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化、细胞外基质的代谢失衡等。细胞生长因子对肾脏的作用分为促肾脏纤维化因子和抗肾脏纤维化因子，促进肾脏纤维化因子有转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、内皮素-1（endothelin 1，ET-1）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶组织抑制物-1（Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1，TIMP-1）等，抗纤维化因子有肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、骨形成蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）等。肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞（间充质细胞）转分化（tubular epithelial-myofibroblast or mesenchymal transdifferentiation，EMT）是指肾小管上皮细胞失去上皮细胞的特性而转分化为成纤维细胞或肌成纤维细胞的过程。TGF-β/Smads信号通路是EMT发生发展的主要中心环节，E-钙粘蛋白（E-cadherin）表达降低和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表达增加是EMT的主要特征。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）/基质金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是肾脏组织中保持细胞外基质降解保持动态平衡的重要物质。

各种慢性肾脏病如慢性肾炎、继发性肾病、肾间质及肾血管疾终将进展至终末期肾脏病，此过程以肾脏纤维化为主要病理表现。肾脏纤维化属中医“水肿”、“癃闭”、“关格”、“虚劳”等范畴。其病机特点是正虚邪实。现就单味中药防治肾脏纤维化研究进展综述如下。

1 黄 芪

杨蓉等[1]通过实验观察到黄芪可以通过下调肾组织TGF-β1及TGF-β1诱导基因克隆3的表达起到抗肾脏纤维化的作用。左川等[2]应用单侧输尿管梗阻（UUO）大鼠模型观察黄芪对TGF-β1表达的影响，结果发现黄芪治疗组UUO大鼠肾小管损伤、肾间质纤维化及TGF-β1和α-SMA的表达均较UUO组降低。牟娜等[3]认为黄芪可能通过诱导HGF的产生起到抗肾脏纤维化的作用。

2 冬虫夏草

杨俊伟等[4]利用离体灌注肾技术观察到冬虫夏草可明显增加肾组织的菊糖清除率，尤其在虫草液浓度为0.5g/L时作用最明显，同时还可以降低肾血管阻力、改善肾组织能量代谢，减轻细胞损伤。随后黎磊石等[5]通过实验证实上述观点，并同时观察到冬虫夏草可以通过对损伤肾组织表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）的调节，促进肾小管的再生修复，延缓肾间质纤维化的作用。王筱霞等[6]认为，冬虫夏草可以抑制肾组织系膜细胞增殖，减少细胞外基质的形成。崔京男等[7]在研究冬虫夏草对糖尿病大鼠肾组织骨桥蛋白（osteopontin，OPN）表达的影响时发现，冬虫夏草能可以使肾组织OPN的表达及OPNmRNA的活性下降，使肾间质单核巨噬细胞浸润显著减少，且实验表明这与肾小管OPN的表达呈正相关。

3 杜 仲

程虹等[8]通过免疫组化法检测服用杜仲后UUO大鼠肾组织中TGF-β1的表达情况研究杜仲的抗肾脏纤维化作用，并与厄贝沙坦组及模型组相比较。结果显示，杜仲组较模型组TGF-β1的表达明显下降，与厄贝沙坦组相比较差异无统计学意义。丁庆余等[9]发现杜仲可能通过抑制α-SMA在UUO大鼠肾组织中的过度表达抑制肾脏纤维化。刘蒙，宋恩峰等[10-11]通过实验证实中药杜仲可能通过上调UUO大鼠肾组织MMP-2的表达、下调CTGF的表达两种途径减缓肾脏纤维化的进展。

4 丹 参

潘荣华等[12]应用UUO大鼠观察丹参酚酸对肾脏EMT的影响发现：丹参酚酸组较模型组肾组织TGF-β1和α-SMA的表达及炎性细胞浸润均减少。周娟等[13]通过免疫组化法及逆转录-多聚酶链反应方法分别检测UUO大鼠肾组织中α-SMA及角蛋白19mRNA的表达观察丹参酚酸对肾脏纤维化的影响。结果显示，丹参酚酸能够显著减少肾组织α-SMA的表达，增加角蛋白的表达。林琼真等[14]通过实验证实了这一观点。陆海英等[15]通过蛋白印迹法检测肾纤维化大鼠肾组织中MMP-2及TIMP-2的表达情况。结果显示丹参酚酸B可以抑制肾组织MMP-2和TIMP-2的表达，从而改善UUO大鼠的肾间质纤维化。

5 桃 仁

李均等[16]连续予UUO大鼠桃仁颗粒剂灌胃14天后检测大鼠肾脏组织中CTGF表达，并与对照组相比较发现，桃仁组CTGF的表达较对照组明显降低（P＜0.05）。李小波等[17]通过免疫组化法检测给予桃仁治疗14天后UUO大鼠肾组织上皮细胞E-cadherin、α-SMA和纤维连接蛋白的表达发现，桃仁可能通过增强E-cadherin、减弱α-SMA和纤维连接蛋白的表达改善EMT，从而减缓肾脏纤维化进展。

6 红 花

临床用作实验的红花常常并非其本身，而是通过现代科技从红花花瓣中提取而得到的天然黄色素。王月华等[18]利用UUO大鼠观察红花黄色素粉针对其肾脏组织中Ⅲ型胶原及TGF-β1表达的影响，并同缬沙坦治疗组相比较，发现红花黄色素治疗组和缬沙坦治疗组与模型组相比较，Ⅲ型胶原及TGF-β1表达明显减少，两治疗组间差异无统计学意义。孙时华等[19]将40只SD大鼠随机分为假手术组、单侧输尿管梗阻组（UUO组）、厄贝沙坦组及红花黄色素组，通过免疫组化技术检测Ⅰ型胶原和FN在肾组织中表达。结果发现厄贝沙坦组及红花黄色素组中Ⅰ型胶原和FN的表达均低于UUO组，但高于假手术组，而红花黄色素组与厄贝沙坦组两种物质的表达差异无统计学意义。这与以往范焕芳等[20]通过实验观察到的红花可能通过抑制纤维连接蛋白和层粘连蛋白的表达，减少细胞外基质的生成的结论一致。李小波等[21]通过检测UUO大鼠肾脏NF-κB（核转录因子）及TGF-β1的表达发现，红花治疗组能显著减弱实验性大鼠肾组织NF-κB及TGF-β1表达。

7 大 黄

大黄的有效成分是大黄素，大黄素可直接或间接抑制肾脏组织中系膜细胞及成纤维细胞的增殖，减轻肾脏组织中的炎症反应，从而减轻肾脏纤维化。王晓玲等[22]在人肾纤维细胞体外培养的基础上，采用3H-TdR掺入法检测了不同浓度大黄素诱导下人肾成纤维细胞的增殖情况，结果发现大黄素能够明显抑制人肾成纤维细胞分裂增殖。宁英远等[23]在相关实验中，发现大黄素可以通过抑制肾纤维化细胞周期的进程，且这种作用依赖于大黄素的浓度。姚建[24]、刘志红[25]等通过一系列实验证实，大黄素可以通过抑制肾小球系膜细胞c-myc原癌基因mRNA的表达、抑制系膜细胞G-1期向S期转化等方式抑制肾小球系膜细胞的增殖，抑制肾脏纤维化的进程。

8 三 七

三七的主要有效成分为三七总皂甙。张国强等[26]认为三七总皂苷可能通过诱导凋亡相关调控蛋白c-myc蛋白的表达，促进成纤维细胞凋亡，减轻肾间质纤维化程度，且这种作用呈剂量依赖性。王宓等[27]通过研究发现三七总皂甙可能通过抑制白介素-1α（Interleukin-1α，IL-1α）诱导的肾小管上皮细胞转分化及细胞外基质分泌而拮抗肾纤维化。陶静莉等[28]认为三七总皂甙可能通过下调肾组织内TGF-β1的表达，抑制EMT起到抗肾纤维化作用。

9 莪 术

刘迟等[29]应用UUO大鼠观察莪术对大鼠肾脏纤维化的影响发现，莪术可明显降低实验大鼠肾组织中TGF-β1、NF-κB、α-SMA及Ⅳ型胶原的表达。廖仕贤等[30]通过HE染色和Masson染色观察UUO大鼠肾脏病理变化，发现温莪术组大鼠肾脏纤维化程度较模型组明显降低，但较假手术组肾脏纤维化程度明显。

10 川 芎

吴小南等[31]将人近端肾小管上皮细胞柱（HK-2）在体外与高糖、高糖加川芎嗪共培养48h后，用间接免疫荧光法观察及RT-PCR检测α-SMA和E-cadherin的表达，发现经高糖刺激后，α-SMA表达增加，而E-cadherin表达减少，但是高糖加川芎嗪组HK-2中α-SMA表达较高糖组明显减弱，E-cadherin表达较高糖组增加。陆敏等[32]通过实验发现川芎嗪能明显降低Ⅲ型胶原、TGF-β1的表达。

11 银杏叶

李绍梅等[33]通过实验分析，银杏叶可能通过抑制肾组织TGF-β1、α-SMA及胶原蛋白的表达起到抑制肾脏纤维化作用。赵艳玲等[34]通过免疫组化法检查及RT-PCR法测定慢性马兜铃酸肾病大鼠肾组织中相关纤维化因子发现，银杏叶治疗组较未治疗组肾组织中TGF-β1、CTGF及FN表达明显降低。李雪竹等[35]还发现银杏叶可下调肾间质成纤维细胞中糖基化终产物诱导的血管生成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）的表达。

12 雷公藤

许晨等[36]对狼疮鼠进行研究，发现雷公藤红素能够降低肾脏Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原的沉积，可能是通过增加小鼠肾局部MMP-2，抑制TGF-β1及TIMP-2的表达而实现的。杨汝春等[37]研究雷公藤多苷对UUO大鼠肾间质纤维化的影响。结果显示雷公藤多苷可通过降低肾间质细胞表型转化、减少肌成纤维细胞积聚而显著降低肾间质纤维化。

13 总 结

中药具有确切的抗肾脏纤维化作用，且各类中药作用靶点不一，这为中药抗肾脏纤维化指明了方向。但是，目前对中药抗肾脏纤维化的研究存在着两个问题。首先，因为中药治疗慢性肾脏病多需配伍成方剂，通过辨证论治考虑药物的配伍及剂量问题，药物之间的相互作用是否能够叠加尚不能肯定。其次，目前对于中药的研究大多以动物为研究对象，是研究的一大缺陷，不能为中药临床治疗慢性肾脏病提供有力的证据。不过，因中药治疗慢性肾脏病、延缓肾脏纤维化有很大的优势，故促使了对中药延缓肾脏纤维化进一步研究。

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2013-05-17