肝癌放疗的应用进展

张江洲综述 龙志雄审校

原发性肝癌(PLC，以下简称肝癌)是临床上常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万 /年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。手术切除一直被认为是治疗肝癌的首选方法，但只有 10% ～ 30% 的患者具有外科手术的指征，手术后5 年生存率为 31% ～ 56% 。目前，肝癌非手术治疗包括经皮无水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、肝动脉化疗栓塞治疗(hepatic artery chemotherapy embolization，TACE)、化疗、靶向治疗、放射治疗(radiation therapy，RT)。RFA 与PEI 对最大直径3 cm以下的肝癌有很好的疗效，但是对于直径超过4 cm 或邻近大血管的肝癌易复发，有资料显示复发率为44%～68%。对于不能手术的肝癌，TACE 与支持治疗均能延长生存期，但只局限于没有门脉癌栓的患者。肝癌对化疗的反应率很低，效果非常有限。靶向治疗给肝癌患者带来希望，但如果没有联合局部治疗也不可能治愈。因此，放射治疗(RT)作用不容小视。

1 肝脏放射生物学

正常肝脏对放射较敏感，其对放射的敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏。研究表明，全肝照射 > 40 Gy时，可引起 75% 的患者出现肝功能不全。肝癌的放射敏感性与低分化鳞癌相似，放射根治剂量为 60 Gy，由于肝脏不能耐受较高剂量，而小剂量对肝癌的治疗效果有限，常规放疗疗效有限。

近年来，由于三维适形放射治疗、立体定向放射治疗、质子与重离子放射治疗等技术应用于肝癌，大大减少了肝受照体积，因此耐受剂量得到提高。一些研究结果表明肝癌不是放射抗拒，而是放射敏感的肿瘤，耐受剂量可以达到很高。Ben-Josef 等[1]报道当受照射的只是小部分肝体积时剂量可高达90 Gy。耐受剂量与受照体积关系为：受照体积越小，耐受剂量就越高，在合适的临界值的问题上，Taehyunkim等提出 V30(30 Gy 照射剂量的体积)是一重要参数，为防止2 级或更严重的放射引起的肝损伤，V30≤全肝体积的60%。

2 肝癌的三维适形(调强)放疗

Mornex 等[2]评估了三维适形放射治疗25例肝癌患者的安全性、可行性及有效性。照射的病灶为单个≥5 cm或2个≤3 cm的病灶，总剂量66 Gy，单次剂量2 Gy，放射治疗后有效率达92%，在29个月的中位随访期间，放射野内局控率78%。所治疗的Child-Pugh A患者，3个患者出现3级不良反应，没有出现4级或更严重的不良反应；3个Child-Pugh B患者出现急性4级不良反应。

2.1 放疗技术

剂量学比较的结果显示，与三维适形放疗(Three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)比较，调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的靶区剂量适形性更好，而且正常肝脏的受照剂量更小。因此一般首选3DCRT技术，如果达不到剂量学要求，再用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝组织受到较大剂量照射或因肝硬化严重而不能耐受大剂量照射的患者。

2.2 呼吸的控制

建议使用呼吸控制技术如主动呼吸控制调节器(ABC)，以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。

2.3 靶区定位

为了提高肝癌大体肿瘤范围(GTV)勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是当确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在磁共振成像(MRI)上勾画时，建议肝内病灶用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。结合介入栓塞化疗(TACE)后的碘油沉积图像可以确定肿瘤靶区。在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不十分清楚。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加4 mm；计划放疗靶区(PTV)在CTV的基础上再外扩5～10 mm(根据不同医院的情况决定)；所以，从GTV 到PTV，要外扩10～15 mm。当然，如果肝脏的放射剂量超过了耐受范围，为了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。PTV在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程TACE，间隔3～6周后，再进行评估以决定是否需要放射治疗。

3 肝癌立体定向放射治疗

曾昭冲[3]认为：适形放疗并发放射性肝炎高于非适形放疗，主要是由于适形放疗采取多放射野以求靶区剂量均匀，致正常肝组织普遍受到剂量不等的照射，肝细胞再增生能力受影响，而普通放射治疗的设野简单，留有正常肝组织在放射野外，得以代偿性增生。因此，在设计放射野时，一定要保留一部分正常肝组织不受放射治疗的影响。立体定向放射治疗技术能精确地将高剂量集中在肿瘤靶区，而靶区外剂量则急剧下降，使肿瘤周围正常组织受照射剂量很小或免受放射，从而达到保留部分正常肝组织不受放射的要求。虽然立体定向放射治疗大、小肝癌都能取得不错的效果，但是由于立体定向分割次数 (一般不超过 10次)少以及单次剂量增加的特点，对靶区的精确定位要求较高，需要有立体定向定位摆位框架的帮助或者带呼吸门控技术图像引导。

4 肝癌的质子与重离子治疗

质子剂量呈 Bragg 峰分布的物理特点，即在入射坪区，吸收剂量很小且相对保持恒定，而在射程末端却急剧升高，释放其最大能量。通过调节质子能量，使 Bragg 峰位于肿瘤位置，彻底杀灭肿瘤细胞，并最大可能保护肿瘤周围的正常组织。Chiba等[4]报道了 162 例肝癌患者共 192 个不能切除病灶的质子治疗结果。Child-Pugh B、C 患者分别占 38%和 6%，肿瘤最大直径 1.5～14.5 cm，10 例患者(6%)有门静脉癌栓，中位处方剂量 72 Gy(50～88 Gy)，中位分割剂量 4.5 Gy(2.9～6 Gy)；5年局控率为 86.9%，对于肿瘤直径大于 5 cm 或小于 5 cm 的局控率没有明显区别；5 年生存率为 23.5%；治疗后 9.7%患者转氨酶升高，2 周后恢复正常；5 例患者出现溃疡、胆管狭窄等晚期副反应，因此强调较长时间持续随访。

重离子除了剂量呈 Bragg 峰分布的物理特点外，还具有良好的生物效应，其相对生物效应是常规射线的 2～5 倍，质子大约是 1.1 倍。重离子具有直接杀死肿瘤细胞、切断 DNA双键的功能(DSB)，质子是间接杀死肿瘤细胞、切断 DNA 单键的功能(SSB)。因此重离子不但能有效治疗常见肿瘤，而且能有效治疗其它射线难以治疗的放射抗拒型、乏氧型肿瘤。重离子肿瘤治疗不但大大提高了肿瘤治疗的疗效，而且改善了肿瘤患者的生活质量。Kato 等[5]前瞻性研究了碳离子治疗肝癌，入选患者 Child-Pugh A、B 共 24 例，其中有些是肝癌复发患者，肿瘤直径 2.1～8.5 cm，患者在 5 周内分15 次完成 共49.5～79.5 Gy 剂量的治疗，5 年生存率为 25%，除了 3 级皮肤反应外没有出现其他的副反应。重离子治疗虽然是面向21 世纪的肿瘤放射治疗技术，在所做的前瞻性研究中确实取得了很好效果，但并不是每一放射治疗中心(科)能拥有此设备，重离子放射治疗肝癌还需长期观察和治疗经验的积累。

5 放射性粒子近距离治疗肝癌

放射性粒子治疗属于微创局部内照射技术，在许多西方国家已经成为早期前列腺癌的规范化治疗手段之一。同样也用于治疗颅内肿瘤、头颈部肿瘤、胰腺肿瘤、肝癌、乳腺癌以及盆腔和妇科复发肿瘤。文献报道证明放射性粒子治疗局部进展期肿瘤具有较好的疗效，我国学者在引进、消化、吸收的基础上，积极探索，在头颈部肿瘤、局部非小细胞肺癌、食管癌、肝转移癌、胰腺癌、复发直肠癌和椎体肿瘤等进行了大胆的尝试，收到了较好的临床疗效。多项研究证实放射性粒子近距离治疗多种实体瘤有效[6～17]，不能手术切除的肝细胞癌患者接受粒子植入近距离放疗后生存明显获益，毒副作用小。与外照射相比，粒子植入可明显提高癌细胞的剂量，而且不引起放射性肝损伤。另外，粒子植入近距离放射治疗后患者可重新获得手术、微波消融和肝移植的机会。

6 三维适形放疗结合肝动脉栓塞化疗

Wu DH 等[18]报道了 93 例直径 3～18 cm 的大肝癌患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)后行三维适形放射治疗的结果，结果有效率为 91%，1 年、3 年生存率分别为 94%、26%。在三维适形放疗前应用 TACE，理由如下：①肝癌在 CT 图像上呈低密度区，许多病例肿瘤边界不甚清楚，用 TACE 后，使碘油沉积于肿瘤，使肿瘤周界明确显示，因此有利于大体积肿瘤(GTV)的勾画，同时也有助于放疗计划的验证。②肝癌有肝内播散，或多原发病灶倾向，TACE 后，可显示 CT 平扫(或增强 CT)不能发现的肝内小病灶。③TACE 有可能消灭或抑制肝内已存在的播散灶或多个原发灶，从而提高治疗后的生存率。

总之，由于技术的不断发展和对剂量-体积关系认识的深入，肝癌的治疗从起初被认为不适宜放射治疗发展到目前的重离子放射治疗，放射治疗已成为肝癌治疗的不可忽视的重要手段。①适形放射治疗和立体定向放射治疗肝癌是目前较多肿瘤放射治疗中心能够实现的安全和有效的方法。②放射性粒子近距离治疗肝癌还未得到推广应用，尚需进一步临床研究。③质子和重离子治疗肝癌能取得更好的疗效，但是资源有限，因此未来要想取得更好的肝癌治疗效果，需要加强各中心甚至是各国之间的合作，较好应用现有放射治疗设备，使患者最大程度获益。④已有报道证实三维适形放疗结合肝动脉栓塞化疗可以改善生存率[19]。

当然现代放疗技术刚刚起步，接受放疗的患者的数量相对较少，随访期还不够长，原发性肝癌放疗的最佳根治剂量是多少，如何有效地防止放疗中出现的肝脏损伤，如何在严重肝硬化的肝癌患者中进行放疗，如何及时有效地评价放疗的疗效，都是还没有解决的难题，仍然需要肿瘤放疗医生做更多大量细致的工作，中国的放疗医生应该进行多中心联合试验，规范肝癌放疗的靶区，确定放疗的最佳剂量。2008版美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network ，NCCN)指南已将索拉非尼(sorafenib)列为晚期肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma ，HCC)的一线治疗药物。关于索拉非尼与放疗等联合应用能否使患者更多获益，正在进一步临床研究中。

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