老年多发性骨髓瘤骨病防治

翟勇平

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是常见的恶性血液病之一，好发于老年人，欧美国家发病中位年龄为65 岁，中国的发病中位年龄为57 岁［1］。MM 骨病是MM 特征性表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现MM 骨病，这不仅严重影响患者的生活质量，甚至威胁着患者生存。

1 老年MM 骨病防治概述

MM 骨病的发生率为70% ～95%，MM 骨病常导致骨痛和多种骨并发症。临床上，骨痛常为MM骨病的首发症状，是1/2 ～2/3 患者就医的原因，此外还可导致骨质疏松、溶骨性破坏、脊髓压迫和病理性骨折等。骨相关事件(skeletal related event，SRE)是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术。

老年人是骨质疏松高发人群，有资料表明:60 ～69 岁男女骨质疏松症患病率分别为 33.0% 和73.8%，70 ～79 岁分别为55.6%和89.7%，80 岁以上分别为65.4%和100.0%，因此老年MM 患者的骨病常常更复杂，SRE 发生率更高。

近年来国际上多个研究机构先后发布了MM 骨病治疗指南［2－6］，我国在2011 年也发布了《多发性骨髓瘤骨病诊治指南》［7］。指南的内容包括MM 骨病的诊断、双膦酸盐的选择和使用方法、不良反应的预防和处理、外科治疗以及放射治疗等。指南的发布表明MM 骨病防治已有了一定的循证医学证据，某些观点和方法已得到公认，但还有一些问题仍在研究探讨中。该指南同样适用于老年MM 患者骨病的防治。

2 老年MM 骨病的预防与治疗

针对MM 本身的治疗是骨病治疗的基础和关键。通过有效的化疗和靶向治疗，可以阻断或延缓MM疾病的进程和骨质破坏的进一步加重，达到治疗骨病的作用。骨病治疗的主要目标是预防和治疗SRE;缓解疼痛，改善生活质量;控制肿瘤进展，延长患者生存期。原发病的规范化整体治疗和双膦酸盐的应用是MM 骨病的基础和最重要的治疗。

2.1 MM 骨病的一般预防 如果患者无SRE，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者进行适当的活动，但避免剧烈运动或对抗性运动。如果发生了SRE，建议患者避免受累部位负重，以免症状和病情进一步加重。

2.2 MM 骨病的药物防治 双膦酸盐有抑制破骨细胞调节的骨重吸收作用，已广泛应用于骨质疏松症、MM 以及肿瘤引发的各种骨相关疾病。双膦酸盐P-C-P 结构中的碳原子与两条侧链(R1、R2)以共价键结合。R2 侧链的变化能显著影响该类药物的活性。到目前为止双膦酸盐已经发展了三代，抑制骨重吸收的作用不断增强，安全性也不断提高。第一代双膦酸盐以氯屈膦酸为代表;第二代是含氮的双膦酸盐，以帕米膦酸、阿仑膦酸钠为代表;第三代包括具有含氮杂环结构唑来膦酸和含氮不含杂环结构的伊班膦酸。

2.2.1 双膦酸盐的作用机制:双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用而导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用，还可抑制破骨细胞的成熟，并且抑制成熟破骨细胞的功能和破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。另外，双膦酸盐通过影响肿瘤细胞的黏附与入侵、增殖、凋亡以及抗血管生成、促癌细胞生长因子的释放、对γδT细胞的免疫调节作用、抑制甲羟戊酸途径等方面起到抗肿瘤作用［8］。

2.2.2 适应证:对于有症状的MM患者，常规X 线片无论是否具有溶骨性损害，均应常规应用双膦酸盐治疗;对MM 导致的骨质疏松或骨量减少也应常规使用双膦酸盐治疗。但核磁共振(MRI)和PET/CT检查未发现骨病变的患者接受双膦酸盐治疗是否获益尚不清楚。无症状MM 患者推荐使用双膦酸盐，能减少疾病进展时SRE 发生，但不能延缓疾病进展。有高危进展因素(MRI 显示一个以上局部骨病灶)的无症状MM 患者，在不能区分是疾病还是年龄相关的骨丢失时，推荐按有症状MM 使用双膦酸盐，但证据级别较低。意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)患者存在骨质疏松症按治疗骨质疏松症剂量给药;孤立性溶骨病灶无骨质疏松症表现不推荐治疗，如果MRI 检查存在多个病灶，提示存在MM 骨病，推荐每月给予双膦酸盐治疗。

2.2.3 使用方法和疗程:活动性MM 应每3 ～4 周接受1 次静脉双膦酸盐类治疗。唑来膦酸静脉注射至少15 min，帕米膦酸则需要4 h。总疗程建议持续＞2 年。获完全缓解(CR)患者疾病复发可再次使用。若患者未CR 或非常好的部分缓解(VGPR)应持续使用至疾病进展。随着新药的广泛使用获得CR 和VGPR 的患者比例不断增高，这部分患者如何使用双膦酸盐是一重要问题。目前尚缺乏双膦酸盐对这部分患者生存和SRE 影响的数据，因此还不清楚CR 和VGPR 患者适合的治疗方法和时间。目前推荐使用时间在12 ～24 月，延长疗程颌骨坏死的发生率会增加。一项回顾性研究表明，缓解长达2 年以上的44 例MM 患者未接受双膦酸盐治疗，中位随访3 年后发现他们的腰椎骨密度增加，这显然是抗MM 治疗的作用［9］。因此，对这部分患者减少双膦酸盐剂量和增加用药周期时间的研究也在进行。2.2.4 双膦酸盐的选择:目前推荐使用三代或二代静脉双膦酸盐制剂。临床研究证实唑来膦酸较帕米膦酸及氯膦酸等具有更强的疗效，且使用安全便捷。MRC-myeloma-IX 多中心临床研究观察到使用唑来膦酸在减少SRE 和改善总生存期方面优于氯膦酸。故建议对于MM 骨病，包括骨量减少，首选唑来膦酸［10-12］。对伊班膦酸尚有争议，Menssen 等［13］研究显示伊班膦酸不能降低SRE 发生和改善骨痛。虽然研究表明口服制剂如氯膦酸长期使用患者依从性好，但并不做为首选推荐。在患者不便接受静脉制剂治疗时，口服制剂可做为一种选择。2.2.5 不良反应与处理:双膦酸盐的治疗一般耐受性好，常见不良反应包括低钙低磷、胃肠道症状(主要是口服制剂)、注射部位的炎性反应、寒颤和流感样等症状的急性期反应、骨骼肌疼痛、非特异性结膜炎、肾功能损伤和颌骨坏死［14］。肾功能损伤和颌骨坏死尽管不多见，却是应引起重视的潜在严重并发症。(1)低血钙:多数使用双膦酸盐的MM 患者会出现温和或无症状的低钙血症，症状性低钙血症发生率非常低。推荐常规补充钙和维生素D3 预防(钙600 mg/d、维生素D3 400 IU/d)。60% MM 患者维生素D3 缺乏或不足，这会引起骨重建，甲状旁腺素水平升高，因此充足的钙和维生素D3 很重要，这对于已存在骨质疏松的老年MM 患者尤为重要，但如果患者肾功能不全则补充钙应谨慎。(2)肾功能损伤:应用双膦酸盐可继发肾功能损伤不良事件，这取决于双膦酸盐的血药浓度。快速输注高剂量双膦酸盐是最危险的因素。使用双膦酸盐前以及在用药过程中需要动态监测患者肌酐清除率。如果肌酐清除率在30 ～60 ml/min，应减少氯膦酸和唑来膦酸剂量。推荐唑来膦酸输注时间不变，而帕米膦酸＞4 h;肌酐清除率＜30 ml/min，不推荐使用唑来膦酸和帕米膦酸;肌酐清除率＜12 ml/min，禁忌使用口服氯膦酸。除肌酐清除率之外，尿蛋白、血电解质等也应监测，并根据结果按照药物说明书调整用药剂量和给药方法，给药前要充分水化。一旦肾功能损伤发生，双膦酸盐治疗必须停止，直到血肌酐恢复至基线水平10%以内。(3)颌骨坏死:颌面部出现死骨暴露时间持续＞8 周，有双膦酸盐类药物治疗史，且无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据，可诊断双膦酸盐相关的颌骨坏死。颌骨坏死是双膦酸盐治疗的严重并发症，文献报道长期使用双膦酸盐治疗的MM患者颌骨坏死发病率为4% ～11%，使用唑来膦酸的发生率高于其他双膦酸盐［15-16］。

MRC-Myeloma IX 研究显示［10-12］，使用唑来膦酸每年颌骨坏死发生率为1% (中位随访4.8年)，治疗超过2 年的患者发生率为4.1%。颌骨坏死与双膦酸盐累积剂量和疗程长度有关，危险因素还有牙槽外科手术，如拔牙、牙周手术、牙种植术，局部感染(如牙周脓肿)，以及使用糖皮质激素。一旦开始使用双膦酸盐治疗应避免不必要的牙科创伤性手术，至少每年应进行一次牙齿健康状态检查。有牙齿问题应适当处理，如需进行创伤性牙科治疗(拔牙、牙种植、颌骨手术等)，应暂停双膦酸盐治疗。除根管治疗外常规牙科治疗推荐在治疗前后停用90 d。对于颌骨坏死目前无统一的治疗准则。暂时停用双膦酸盐、抗生素、口腔清洗剂、和去除松动的坏死骨片有一定效果，但广泛外科切除坏死组织或清创术目前证明是无效的，甚至是有害的。

2.3 MM 骨病的手术治疗——球囊扩张椎体后凸成型术(BKP)和椎体成形术 当椎体压缩引起症状时，尤其椎体压缩引起疼痛影响生活质量时推荐行BKP。多项研究证明患者对BKP 和椎体成型术承受性好，手术能缓解疼痛和改善脊柱骨折对功能的影响。一项134 例患者的随机研究表明BKP 治疗椎体压缩与改善生理功能、背部疼痛、生活质量和日常生活能力相关，获益长达12月［17］。7 项非随机研究共306 例的Meta 分析显示BKP 与减轻疼痛改善功能有关，获益持续2 年，而且还能改善早期椎体压缩的程度和脊柱畸形，但这些效果并不持久［18］。椎体成型术在67 例患者的回顾性研究中获得了类似的效果［19］。但因缺少随机研究，椎体成型术的作用仍存在争议。另外，为改善脊柱稳定性，解决即将发生脊髓压迫或病理性长骨骨折等情况，应考虑进行相应的骨外科手术治疗。

2.4 MM 骨病的局部放疗 低剂量(上限30 Gy)放射治疗可用作姑息治疗，如药物控制不佳、疼痛、病理性骨折或快要发生的脊髓压迫征。浆细胞瘤、髓外肿块和脊髓压迫征应考虑进行前期外照射放疗。如果是为控制和缓解局部病变，放疗应谨慎和周全考虑，为保存骨髓功能应尽可能限制照射范围和剂量。推荐单次8 ～10 Gy 照射。单次8 Gy 照射与2 周分次30 Gy 照射在缓解疼痛快慢和持续时间方面无差别。在肿瘤引起的脊髓压迫征中MM 占11%，放疗能改善75%有脊髓压迫征MM 患者的运动功能，1年的局部控制率达100%［20］。

3 总结

MM 已成为继淋巴瘤后第二大恶性血液病，随着近年来新药发明和使用，MM 疗效已大为改观，减少MM 患者并发症提高生存质量愈来愈受到重视。中国MM 患者发病中位年龄明显低于欧美国家，意味着老年MM 患者比例低于西方国家。对于老年MM 骨病防治应遵循指南基本原则，同时制定防治方案也应结合患者自身的疾病特征，如年龄、体能状态、脏器功能、有无慢性疾病等因素。双膦酸盐应用是MM 骨病最重要的防治措施，骨外科手术和局部放疗仅仅起到姑息治疗作用，原发病的规范化整体治疗是MM 骨病防治最根本的基础。

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