探讨新型降糖药—肠促胰素类及其制剂

四川省资中县人民医院（641200）范邦雄

二十世纪六十年代，有人发现口服葡萄糖能促进胰岛素分泌，而从静脉注射葡萄糖，虽也能促进胰岛素分泌，但作用甚微，远不如口服者明显。研究发现，这是由于吃进食物，刺激了肠道的特殊细胞分泌一类物质，这类物质能刺激胰腺分泌胰岛素，从而发挥正常人体调节血糖的作用。

肠道细胞因受食物刺激，分泌一类物质能刺激胰岛素分泌的现象，称为肠促胰素效应，这种产生的促进胰岛素分泌的物质称为肠促胰素。现代研究说明，肠促胰素主要包括两类物质：①胰高血糖素样肽-1（GLP-1）；②促胰岛素多肽（GIP）。两者都是在进食刺激下，分别由肠组织的L细胞和大细胞所分泌。这些物质的分泌是通过细胞的受体而发挥作用的，分泌的强弱受肠内葡萄糖浓度的影响，肠道内葡萄糖浓度高，肠促胰素分泌增强，葡萄糖浓度低，肠促胰素分泌减弱，因此肠促胰素的分泌是表现为呈葡萄糖浓度依赖性，肠促胰素又称为葡萄糖浓度依赖性激素。肠促胰素除了促进胰岛素分泌外，还有减少β细胞凋亡，延缓胃排空，抑制食欲的作用。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和促胰岛素多肽（GIP）在正常情况下，由肠道细胞分泌后，很快被体内存在的一种酶所分解，这种酶称二肽基肽酶（DPP-4），它广泛存在于体内，分解速度很快，半衰期大约2～7min。如能研制一种药物，抑制二肽基肽酶，使其不分解或少分解GLP-1和GIP，从而使GLP-1和GIP的血中浓度增高，这样促进胰岛素分泌的作用便会增强，降糖作用更明显，从而达到临床应用的目的。

近年来，已经研制出了这样的药物，称二肽基肽酶抑制剂（DPP-4抑制剂），商品名为“安立泽”，通用名为“沙格列汀”取名安立泽，寓意为安心降糖，立刻选择之意，本品由全球两大制药公司—阿斯利康和百时美施宝公司所研发，国外应用已有数年历史，美国、欧盟、印度等共46个国家或地区已应用。2011年5月17日，我国国家食品药品监督管理局已批准该药上市，用于糖尿病的治疗，将于2012年全面推广。此外，胰高血糖素样肽—1类似物已上市，商品名诺和力，通用名利拉鲁肽。近年研究的药物还有作用于肠促胰素分泌细胞受体的激动剂。因为肠促胰素是食物作用于肠道细胞，又经细胞受体作用而分泌，所以用药物激动其受体，促使肠促胰素分泌，同样能增强胰岛素分泌，达到降低血糖的作用。

二肽基肽酶抑制剂（即DPP-4抑制剂）沙格列汀，口服5mg，每日一次，很快吸收，用药与进食无关。单药治疗即有良好治疗作用，对糖化血红蛋白（HBA1c）的降幅可达0.5～10%，本品也可与其他降糖药物二甲双胍，磺脲类，噻唑烷二酮类联用，单药应用时不易发生低血糖，不引发肥胖。

循证医学资料说明，经过大规模临床试验，使用25年，不增加糖尿病心血管终点事件的风险。

本品经肾脏排泄，从一组170例患者的应用情况看，使用3个月，未发现有肾功改变。65岁以上老年患者，单药5mg/d治疗，通过观察论证其疗效，发现与年青患者相当，未见明显不良反应。

2010年我国公布的《糖尿病治疗指南》，推荐本品为二线选择药物，建议二甲双胍治疗不能达标，或不适合使用其他制剂时，可考虑应用沙格列汀治疗，单用或与二甲双胍联用。

胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽（商品名诺和力），剂量1.2～1.8mg/d，可单独应用，也可与其他口服降糖药或胰岛素联用，安全性好，低血糖风险小，当磺脲类药物疗效不佳时，加用本品，疗效明显，本品还能使合并高血压的患者获益，有降压及稳定血压的作用。

综上所述，肠促胰素由于具特殊的血糖调节作用，是一类新型降糖药物，新品种还会不断研制成功，为糖尿病治疗提供了新选择。尽管在人中不能直接测定β-细胞团中的变化，但大量证据表明GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂发挥对胰腺胰岛的治疗性效应。动物和体外模型表明这些药物增加β-细胞存活和恢复α-和β-细胞分布平衡。在临床试验中胰高血糖素样肽-1受体激动剂和DPP-4抑制剂也已改进β-细胞和α-细胞功能指标。数据是有限的，需要更强的临床证据证实在人中对β-细胞的治疗性效应。