S100A4在甲状腺癌中的研究进展

黄冠男（综述），车 颖（审校）

（大连医科大学第一附属医院超声科，辽宁大连 116011）

·综 述·

S100A4在甲状腺癌中的研究进展

黄冠男（综述），车 颖*（审校）

（大连医科大学第一附属医院超声科，辽宁大连 116011）

甲状腺肿瘤；肿瘤转移；综述文献

甲状腺癌在发展中国家约占所有恶性肿瘤的1％，约占头颈部肿瘤三分之一，甲状腺乳头状癌是甲状腺癌中最常见的一种类型，有着较高的局部侵袭性和淋巴结转移率。通过cDNA文库（cDNA Library）筛选出S100A4蛋白是一个与肿瘤浸润、转移密切相关的因子。现就S100A4与甲状腺乳头状癌的关系综述如下。

1 S100A4的分子结构与发病机制

1.1 结构：S100蛋白最初是由Moore［1］在1965年从牛脑中分离出来的一种可溶性酸性蛋白。该蛋白是一种钙传感应器蛋白，通过钙离子信号传导途径在细胞增殖分化、细胞黏附、细胞运动、基因表达及细胞凋亡中发挥着重要作用。目前已鉴定出24个S100A4蛋白家族的成员，相对分子质量在9 000～13 000之间［2］。

S100A4，又称为Mts1、metastasin、p9ka、pEL98、CAPL、42A、18A2、calvasculin、Fsp-1、placental calcium-protein等［3］，是S100家族的成员之一，它是由101个氨基酸组成的多肽。S100A4位于稳定性较差的1号染色体长臂2区1带，此区带易于发生多种染色体的异位、缺失、相互重叠等改变，故与肿瘤发生发展关系密切。S100A4基因是S100钙结合蛋白的成员，它调节细胞内生长过程，如细胞活力、周期、转录和分化，参与许多人类恶性肿瘤入侵和转移过程。在啮齿类动物模型上得到证实，S100A4基因直接参与肿瘤的发生、发展和转移。因此，S100A4基因的表达情况对于预后的评估有重要意义。

1.2 S100A4促使肿瘤进展的可能机制：①降低肿瘤细胞间的黏附，在啮齿类动物的肿瘤细胞内，S100A4蛋白的表达增强而钙黏附蛋白的表达减弱或消失［4］；②促进细胞外基质的降解和重塑，有学者［5］发现分泌到细胞外面的S100A4蛋白在肿瘤中转移过程中发挥着重要作用，可以促进基质中金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）的合成，导致细胞外基质的降解及重塑，更有利于肿瘤细胞的转移；③增加肿瘤细胞的运动性，Kriajevska等［5］一次通过荧光成像显微技术证实，在哺乳动物活细胞内S100A4蛋白可以直接与非骨骼肌肌球蛋白重链及原肌球蛋白发生相互作用，认为此作用是促进肿瘤转移的重要机制之一；④抑制细胞凋亡、促进细胞恶变与异常增殖，在肿瘤细胞中，P53蛋白（重要的细胞生长周期调节蛋白）的超表达作用于S100A4蛋白，从而成为了影响细胞凋亡的中间环节［6］。

2 S100A4与甲状腺乳头状癌的关系

2.1 免疫组织化学：Radestock等［7］在正常人类甲状腺组织标本中主要检测到单体形式的S100A4，而甲状腺肿、甲状腺腺瘤组织中不存在；但在动、静脉血管壁的平滑肌细胞中S100A4呈强烈的α平滑肌肌动蛋白的免疫反应；在甲状腺癌细胞中S100A4主要定位于零星核染色的细胞质；若有淋巴结转移，较无淋巴结或远处转移者S100A4显示出较高水平，暗示在入侵的早期阶段S100A4便发挥了重要作用，其较强的表达是一种预测早期淋巴结转移的主要参数。田鹏飞等［8］通过130例标本进行S100A4蛋白的免疫组织化学实验，结果表明甲状腺癌组织阳性率为77.5％（62/80），甲状腺良性肿瘤阳性率15.6％（8/50），甲状腺正常组织呈阴性；发现S100A4蛋白在甲状腺癌组织中表达阳性与正常甲状腺组织呈阴性之间差异有统计学意义（P＜0.01），提示S100A4蛋白在甲状腺癌的发生发展中起着一定的作用。尚培中等［9］用微波-LSAB免疫组织化学法进行研究，结果表明S100A4蛋白阳性表达率在甲状腺癌组织中显著高于甲状腺腺瘤和癌旁甲状腺组织（P＜0.01）。S100A4基因的表达情况可能成为甲状腺乳头状癌的预后指标。研究［10］发现有淋巴结转移的微小甲状腺乳头状癌的多变量分析中，S100A4基因的多灶性表达是淋巴结转移的常见的独立预测因素，即在微小甲状腺乳头状癌中如果S100A4表达则代表可能存在淋巴结转移。因此，S100A4基因可能成为预测微小甲状腺乳头状癌转移潜能的重要指标。

2.2 基因技术：对甲状腺癌转移基因芯片进行S100A4的分析，可进一步确定S100A4基因的过度表达是否与甲状腺肿瘤局部侵袭和转移相关。S100A4基因在相同的遗传背景下，癌组织、转移淋巴结组织及远处转移灶组织呈高层次转移［11］。RT-PCR和Western Blot均证实S100A4依赖于促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的调控已被作为早期甲状腺癌的蛋白标志物［10］。

2.3 最新进展：Lorenz等［10］首次描述了S100A4对于TSH的调节，S100蛋白的结构存在2个高亲和力内钙离子结合序列，其过度表达会显着减少第1个钙离子受腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）刺激后的反应，产生类似TSH下降后的效应，并证明了转移相关蛋白S100A4是甲状腺滤泡癌与嘌呤信号的交互细胞。这种相互作用至今仍然作为一个有趣的课题在进行研究。多肽激素松弛素H2（Relaxin-2/RLN2）能够增加人类肿瘤细胞的迁移能力，在乳腺、前列腺和甲状腺等癌中得到证实［12］。Wang等［13］通过减少S100A4干扰完全封锁RNA敲除等方法，证明了RLN2直接作用于血管内皮细胞促进血管生成，并通过增加S100A4水平诱导其基因的活性，暗示S100A4在甲状腺癌中促进肿瘤血管生成，并且发现松弛素的靶蛋白S100A4不仅可以提高肿瘤细胞的活力，而且可以促进肿瘤微血管生成速度及密度。S100A4应作为甲状腺乳头状癌的早期标志物进行检测。

3 S100A4与甲状腺癌淋巴结转移

在甲状腺微小乳头状癌中，S100A4在转移淋巴结中表达的更明显，作为判断预后不良的分子因素比任何其他因素如BRAF的状态更为敏感。虽然分化良好的甲状腺癌生存率很高，但容易发生淋巴结转移。因此，确立一个与转移相关的基因标志是很有必要的。田鹏飞等［8］通过S100A4蛋白在甲状腺不同组织中的表达与甲状腺癌转移关系的研究后发现，在有、无淋巴结转移的甲状腺癌组织中，S100A4蛋白阳性表达率分别为83.3％和74.0％，并发现S100A4表达率在转移淋巴结中高于相应原发灶。表明S100A4表达增强与甲状腺癌转移有关。Zou等［11］通过2 428例甲状腺乳头状癌的标本和局部区域淋巴结或远处转移组织免疫组织化学和RT-PCR分析发现，在正常甲状腺组织和甲状腺良性组织中无S100A4基因表达；转移性肿瘤与原发肿瘤相比，S100A4显著增高。再次证明了S100A4基因的过度表达与甲状腺肿瘤侵袭和转移息息相关。Zou等［11］通过对经病理证实的189例有淋巴结转移的甲状腺微小乳头状癌的单因素和多变量分析显示，肿瘤在5mm以上，S100A4的表达，特别是在病灶前沿部位的强表达，是淋巴结转移、横向多发转移的常见独立预测因素。S100A4基因在甲状腺微小乳头状癌中表达表明可能存在转移潜能，提示预后不好。S100A4基因可能成为甲状腺微小癌预测转移潜能最有价值的指标。

4 S100A4与甲状腺癌的预后

S100A4被认为是肿瘤进展、转移相关的分子标记物。有研究证实在乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌等多种肿瘤中S100A4表达量增加与其预后不良有关［9］。S100A4阳性表达率与甲状腺癌的病理组织类型无关；有淋巴结转移者S100A4蛋白阳性表达率显著高于无淋巴结转移者；甲状腺癌组织中浸润前沿的癌细胞中S100A4阳性表达显著高于其他部位癌细胞的表达；临床分期为Ⅲ～Ⅳ期者S100A4阳性表达显著高于Ⅰ～Ⅱ期者；S100A4蛋白阳性者的甲状腺癌复发率及病死率亦显著高于阴性者［8］。S100A4核染色可能与TNM分期和浸润有很大的关联性。总之，S100A4基因是一个行之有效的标记肿瘤进展、浸润、转移、预后的重要指标［14］。

5 S100A4与高频彩色超声介入技术的联合应用

随着超声介入技术的不断发展，通过细针穿刺细胞学检查并辅之以粗针穿刺活检技术，在超声的引导下准确定位甲状腺肿物并明确穿刺针所在位置，避开大血管和其他重要组织，穿刺入病灶取出较多的细胞及较完整的组织条，可更好地满足病理组织学诊断的需要，更有效地提高甲状腺疾病的术前诊断率。虽然分化良好的甲状腺癌患者生存率较高，但是有5％～10％的患者发生远处转移。因此，建立一个与肿瘤相关基因的标志是十分必要的。S100A4基因被认为是一个与甲状腺乳头状癌淋巴结转移的相关标记。相对于无淋巴结转移的甲状腺乳头状癌的患者，有转移癌灶或淋巴结转移者的S100A4的表达显著增高，肿瘤入侵前沿部位及肿瘤转移癌灶相对于原发癌灶中S100A4基因表达也明显增高。通过RT-PCR检测研究证实，确认S100A4基因与甲状腺乳头状癌的预后不良有关，S100A4可能在肿瘤侵袭的早期阶段就起了重要作用。表明S100A4的较强表达是一种有效预测甲状腺乳头状癌患者淋巴结转移的重要参数。

6 展 望

通过近年来国内外大量研究，对S100A4结构、功能及作用机制有了一定的认识，但关于其在甲状腺癌中的表达情况及具体作用途径并不完全明确，需要今后继续深入研究。众所周知，甲状腺乳头状癌区域淋巴结转移与其治疗及预后密切相关，而S100A4蛋白的表达与肿瘤浸润、转移息息相关。设法阻断S100A4在甲状腺乳头状癌组织中的表达，可能会起到抑制肿瘤发展、转移的作用。目前，甲状腺癌的分子靶向治疗仍需要进一步研究和实验，超声引导下穿刺活检需要有熟练的操作技术和经验，进行RT-PCR检测所需实验条件较苛刻等都是需要进一步解决的问题。但是S100A4基因的过度表达与疾病进展的关联密切，有望成为一个特异的预测预后的重要临床指标。因S100A4贯穿于肿瘤发展和转移的全过程，相信随着其在甲状腺癌中发病机制的进一步阐明，有望成为甲状腺乳头状癌治疗的新靶点。

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（本文编辑：刘斯静）

R736.1

A

1007-3205（2013）02-0239-03

2012-08-16；

2012-12-01

黄冠男（1984-），女，黑龙江庆安人，大连医科大学第一附属医院医学硕士研究生，从事超声影像学研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.043