尿酸与代谢综合征及糖尿病肾病

刘 洁（综述），王战建（审校）

（河北医科大学第三医院内分泌一科，河北石家庄 050051）

·综 述·

尿酸与代谢综合征及糖尿病肾病

刘 洁（综述），王战建*（审校）

（河北医科大学第三医院内分泌一科，河北石家庄 050051）

尿酸；代谢综合征X；糖尿病肾病；综述文献

血尿酸（serum uric acid，SUA）水平与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）的各个组分密切相关，是MS患病风险的重要预测因子。SUA水平升高是2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）的早期生化标志及独立危险因素；同时尿酸可以与MS各组分协同，促进糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发生。本文对此作一综述，旨在指导临床通过改善SUA水平，从而改善MS并延缓DN的发生。

1 尿酸的代谢及作用

随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，特别是富含蛋白质和嘌呤的食物摄入增加，以往在我国被认为相对罕见的疾病——高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）已成为常见病，并严重威胁着人类的健康。食物尤其是富含嘌呤的食物（如动物内脏、海鲜等）在体内代谢过程中，其核酸氧化分解为嘌呤，在肝脏中再次氧化为2，6，8-三氧嘌呤，又称为尿酸。HUA的诊断标准定义为SUA水平男性＞420μmol/L，女性＞357μmol/L。正常人体内尿酸池为1 200mg，每天产生尿酸约750mg，排出800～1 000mg，其中70％经肾脏排泄，30％经肠道和胆道排泄［1］。肾脏排泄尿酸由4个系统调节，肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后的再次重吸收。尿酸生成增多及排泄减少均可导致SUA水平的升高。以往对HUA所致疾病的研究限于痛风和肾尿酸结石形成，最新研究［2-3］证明HUA还与MS各组分、糖尿病、肾脏病变及心脑血管疾病等密切相关。HUA患病率及尿酸测定值男性均明显高于女性。这可能与男女性别间存在的自然因素如激素分泌的不同（雌激素具有促尿酸排泄作用）及男女生活习惯有密切的关系。

2 尿酸与MS各组分之间的关系

近年来SUA代谢异常与MS的关系已愈来愈受到重视。流行病学研究［4］表明MS患病率大幅增加与SUA升高程度相关，反之亦然。Yoo等［5］发现HUA患者中60％以上并发MS，并与其他组分的发生率（如腹型肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量受损、高脂血症、高血压）呈正相关，尤其与血脂中的三酰甘油（triglyceride，TG）相关性最强。当SUA水平降低时，体质量指数、血糖、血脂、血压等指标明显下降；一旦SUA再次上升，这些指标也会相应波动；说明HUA在MS的演变过程中起着重要的作用。HUA与MS发病的机制基本相同，以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）为共同的发病土壤。

2.1 尿酸与IR：IR是MS最主要的病理生理基础，是许多临床常见代谢病如T2DM、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等所共有的特征。MS其余各组份多通过IR产生作用，而HUA是IR的一个标志。发生IR时，SUA水平升高。可能的机制如下。①胰岛β细胞分泌代偿性增多，引起继发性高胰岛素血症。胰岛素水平的升高可增加近端肾小管Na+-H+交换，使Na+重吸收增加，尿酸重吸收也增加。②3-磷酸甘油醛脱氢酶活性降低，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致SUA生成增多。③去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ水平增高，引起组织血液灌注量改变，进而导致SUA水平升高。④上调肾小管上皮细胞尿酸盐转运子1（uric acid transporters 1，URAT-1）基因的表达增加尿酸盐的重吸收，并可通过下调其基因的表达使尿酸的分泌减少［6］。

HUA也可能促进IR的发生及发展。HUA患者的血清高敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）水平常高于正常人群［7］，而血清hs-CRP水平与IR指数呈正相关。此外，HUA常伴随低脂联素血症［8］，脂联素可导致胰岛素敏感性下降，增加IR，这也是HUA加重IR的一个因素。

2.2 尿酸与肥胖：肥胖人群HUA发生率较体质量正常人群高。脂肪分布异常，尤其是内脏型肥胖与SUA水平及MS发病率升高密切相关。内脏型肥胖者SUA水平明显高于皮下型肥胖者。目前多数观点认为内脏型肥胖较皮下型肥胖更易导致IR，从而促进MS的发病［9］。除了通过IR引起尿酸排泄减少外，内脏型肥胖SUA升高还可能与以下两方面相关。①内脏脂肪增多使门脉系统游离脂肪酸增多，肝脏脂肪酸合成亢进，嘌呤经磷酸戊糖途径从头合成增加而使尿酸产生增多。②肥胖基因的表达产物——瘦素可通过直接减少尿酸在肾脏排泄而导致HUA。

2.3 尿酸与血脂异常：SUA水平与血脂异常有关。上文已提及SUA水平与血脂中的TG相关性最强［5］。SUA与TG水平呈正相关，54.8％HUA患者合并高三酰甘油血症。

HUA常伴随低脂联素血症［8］，而脂联素增加游离脂肪酸的氧化，降低血液中TG和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）含量并增加高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）含量，所以低脂联素水平可能是HUA促进脂代谢异常的关键因子。此外，HUA对血脂异常的作用也可通过IR产生。相关机制如下。①IR使脂肪分解的限速酶-激素敏感脂酶的活性增强，脂肪水解产生脂肪酸增多，脂肪酸进入肝脏组织为TG、胆固醇（cholesterol，TC）及极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成提供原料。②脂蛋白酶的活性降低，使脂蛋白降解速度减慢，在胆固醇转运蛋白的作用下，HDL中的胆固醇与LDL及VLDL中的TG交换加快，使HDL-TG增加；肝脏脂肪酶活性增强，HDL中的胆固醇减少，从而导致TG升高，HDL胆固醇降低［10］。③3-磷酸甘油醛脱氢酶活性降低糖酵解过程中的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，使3-磷酸甘油醛积聚，血TG浓度增加。

2.4 尿酸与高血压：多个心血管流行病学一致证明SUA是高血压发病的独立危险因素。SUA每增加60μmol/L，高血压发病率平均增加5.1％［11］。最近的临床研究［12］表明增加SUA水平会导致血压升高，降低SUA后血压随之下降，并且在初发高血压中作用更明显；而随着年龄的增加及高血压持续时间的延长，尿酸与高血压的相关程度呈下降趋势［13］。

HUA与高血压相关可能的关联机制如下。①HUA可引发血管内皮障碍，减少内皮一氧化氮的合成，对血管平滑肌细胞产生促炎及促增殖效应，导致血管狭窄甚至闭塞，血压升高［14］。②SUA升高引起肾动脉及小动脉硬化，使肾血流量减少，局部组织因缺氧导致乳酸堆积，乳酸与SUA竞争排泄，尿酸排出减少，使SUA升高。③SUA的升高及尿酸盐在肾小管及间质的沉积可激活体内肾素-血管紧张素系统，导致血压升高［12，15］。④SUA升高达到一定浓度时可产生结晶附着于血管壁，在损伤血管内皮细胞的同时可诱发脂质沉积于血管壁，促使动脉硬化或加重其硬化程度；此外，SUA可促进血小板活化释放各种缩血管物质，两者协同作用升高血压。对于SUA升高与高血压出现的先后仍需进一步前瞻性研究证实。尽管如此，HUA已成为除肥胖、IR、高脂血症等因素之外的又一影响高血压及心血管疾病发生率及病死率的独立危险因素，对早期预防诊治高血压具有重要意义。

3 尿酸与DN

DN是T2DM主要的慢性微血管并发症之一，是终末期肾衰竭的主要病因，也是糖尿病患者致死致残的重要原因之一。血糖在DN中的作用已十分明确，MS中血脂异常、高血压等组分亦协同高血糖促进DN的发生。然而临床观察发现，在严格控制高血糖、高血压、高血脂等危险因素后并不能完全阻止肾脏损害的发生及发展［16］。

最近2项大规模前瞻性长期随访研究证实，SUA每升高60μmol/L，肾脏病风险增加71％，肾功能恶化风险增加14％［17］。HUA可以使患者出现早发DN或更多地进展至显性DN，SUA水平低的患者则DN发生较晚，进展至显性DN也相应减少。HUA在正常人及糖尿病患者中，均为肾脏损害的独立危险因素及预告因子［18］。HUA与肾脏损害关系密切，在T2DM患者DN的发生及发展中起重要作用。

SUA升高时，可引起肾脏一系列病理生理变化：①激活肾素-血管紧张素系统，提高血浆肾素水平并通过血管紧张素Ⅱ导致系统性高血压及炎症介质的释放，产生肾小球内“高灌注、高压力、高滤过”；②炎症细胞浸润增多，细胞内的黏附分子1表达增加，血管内皮功能受到损伤，导致肾小球入球小动脉自身舒缩功能失调，肾小球内压升高，最终引起肾小球高灌注等病理生理改变［19］；③增加血管平滑肌细胞环氧化酶2 mRNA的表达，引起血管平滑肌细胞的增殖、肥大及炎性反应，最终导致入球小动脉缺血坏死［20］；④降低肾小管致密斑一氧化氮合酶的表达，使一氧化氮的合成减少，同时可消耗大量一氧化氮，致使内皮细胞功能障碍；⑤尿酸结晶沉积，导致肾小动脉和慢性间质炎症使肾脏损害加重。

综上所述，HUA与MS各组分相互作用、密切相关。HUA作为糖尿病患者肾脏损害的主要危险因素，与高血糖、高血压及血脂异常协同作用促进DN的发生、发展。因此，对于T2DM患者，除了要控制理想体质量，严格控制血糖、血压，纠正血脂代谢紊乱，改善氧化应激以外，还需要定期检测SUA并积极治疗HUA。所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式的改变，尽可能避免应用使SUA升高的药物，这对于预防大血管及微血管并发症，减少心、脑血管意外事件的发生具有重要的意义。

［1］ 胡大一，丁荣晶.无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识［J］.中国全科医学，2010，13（4B）：1145-1149.

［2］ RICHETTE P，BARDIN T.Gout［J］.Lancet，2010，375（9711）：318-328.

［3］ BHOLE V，CHOI JW，KIM SW，et al.Serum uriccid levels and the risk of type 2 diabetes：a prospective study［J］.Am JMed，2010，123（10）：957-961.

［4］ DAO HH，HARUN-OR-RASHID M，SAKAMOTO J.Body composition andmetabolic syndrome in patientswith primary gout in Vietnam［J］.Rheumatology，2010，49（12）：2400-2407.

［5］ YOO TW，SUNG KC，SHIN HS，et al.Relationship between serum acid concentration and insulin resistance and metabolic syndrome［J］.Circ J，2005，69（8）：928-933.

［6］ MIAO Z，YAN S，WANG J，et al.Insulin resistance acts as an independent risk factor exacerbating high-purine diet induced renal injury and knee joint gouty lesions［J］.Inflamm Res，2009，58（10）：659-668.

［7］ 黄启亚，唐浩熙，李介华，等.超敏C反应蛋白与代谢综合征合并高尿酸血症的关系［J］.广东医学，2011，32（11）：1453-1455.

［8］ TAMBA S，NISHIZAWA H，FUNAHASHI T，et al. Relationshipbetween the serum uric acid level，visceral fat accumulation andserum adiponectin concentration in Japanese men［J］.Intern Med，2008，47（13）：1175-1180.

［9］ HAYASHI T，BOYKO EJ，MCNEELY MJ，et al.Visceral adiposity，not abdominal subcutaneous fat area，is associated with an increase in future insulin resistance in Japanese Americans［J］.Diabetes，2008，57（5）：1269-1275.

［10］ RASHID S，WATANNBE T，SAKAUE T，et al.Mechanisms of HDL Lowering in insulin resistant，hypertriglycer idemlcstates：the combined effect of HDL triglyceride enrichment and elevated hepaticlipase activity［J］.Clin Biochem，2003，36（6）：421-429.

［11］ 林雪芳.高尿酸血症与心血管疾病的关系［J］.中外医疗，2010，29（2）：168-170.

［12］ ALVAREZ-LARIO B，MACARRON-VICENTE J.Is there anything good in uric acid？［J］.Q J Med，2011，104（12）：1015-1024.

［13］ GRAYSON PC，KIM SY，LAVALLEY M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis［J］.Arthritis Care Res，2011，63（1）：102-110.

［14］ MMZZALIM，KANBAY M，SEGAL MS，et al.Uric acid and hypertension：cause or effect？［J］.Curr Rheumatol Rep，2010，12（2）：108-117.

［15］ 李力，虎月燕，后梅.高尿酸血症与高血压的相关性研究［J］.中国老年保健医学，2010，8（2）：15-16.

［16］ OBERMAYR RP，TEMML C，GUTJAHR G，et al.Elevated uric acid increases the risk for kidney disease［J］.JAm Soc Nephrol，2008，19（12）：2407-2413.

［17］ CHONCHOLM，SHLIPAK MG，KATZ R，et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2007，50（2）：239-247.

［18］ CAI XL，HAN XY，JI LN.High-normal serum uric acid is associated with albuminuria and impaired glomerular filtration rate in Chin type 2 diabetic patients［J］.Chin Med J，2011，124（22）：3629-3634.

［19］ KOSUGIT，NAKAYAMA T，HEINIG M，et al.Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/dbmice［J］. Am JPhysiol Renal Physiol，2009，297（2）：481-488.

［20］ KANG DH，NAKAGAWA T，FENG L，et al.A role for uric acid in the progression of renal disease［J］.JAm Soc Nephrol，2002，13（12）：2888-2897.

（本文编辑：赵丽洁）

R589.1

A

1007-3205（2013）02-0236-03

2012-08-27；

2012-10-20

刘洁（1987-），女，河北巨鹿人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事内分泌及代谢病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.02.042