右美托咪啶在颅脑创伤应激控制中的作用及其对神经内分泌的影响

罗积慎，郝江，何毅，翁奇，刘军，杨明浩，边革元，刘涛

颅脑创伤(TBI)是外伤后死亡的主要原因之一，伤后严重的神经-内分泌紊乱是继发性脑缺血和脑肿胀的重要发病机制[1]。掌握并控制伤后早期的神经-内分泌变化是避免TBI后继发损伤的重要手段。镇痛镇静治疗是控制急性严重损伤导致有害病理生理反应，减轻强烈应激因素造成进一步损伤的重要手段[2-3]。具有镇静镇痛疗效的新型α2受体激动剂右美托咪啶(Dexm)作用于脑干蓝斑核α2受体，可减少去甲肾上腺素的释放，产生镇静、催眠、抗焦虑作用，同时对呼吸和脑循环无明显不良影响，TBI患者有望从中获益[4]。本研究以异丙酚(Prop)为对照，就Dexm对TBI伤后早期神经-内分泌紊乱的作用进行评估。

1 资料与方法

1.1 入选标准 2009年5月－2012年1月成都军区昆明总医院急诊收入ICU的中度及重度颅脑创伤患者，受伤时间<12h，年龄18～57岁，格拉斯哥评分(GCS)6～13分，中心静脉压(CVP)>8mmHg，收缩压(SP)>95mmHg，心率(HR)≥60次/min。排除慢性高血压、心脏传导阻滞、休克未纠正、肝肾功能不全者。

1.2 病例分组 共入选90例，其中高速公路交通伤78例，高处坠落伤12例；男77例，女13例；GCS评分10～13分者64例，6～9分者26例；单纯颅脑伤41例，伴有颅脑伤的多发伤49例；面罩及鼻导管给氧67例，呼吸机支持(SIMV/Bilevel、SPON模式)23例。颅脑损伤类型包括脑挫伤、蛛网膜下腔出血、弥散性脑肿胀、颅内血肿、硬膜下或硬膜外血肿、颅骨骨折，其中包括清创减压手术后17例。

以上病例按来院先后顺序随机分为A、B、C三组，A组为治疗组(Dexm/+吗啡，n=32)，B组为对照组(Prop/+吗啡，n=27)，C组为空白组(临时用药，n=31)。3组患者的一般资料差异无统计学意义(表1)。

表1 3组患者一般资料比较Tab. 1 General data of three groups

1.3 用药方案及治疗指征 A组采用右美托咪啶注射剂(200μg/支，江苏恒瑞，批号09061732)，负荷量0.5～1.0μg/kg，静脉注射，30min内注完，0.2～0.6μg/(kg·h)维持24h；B组采用异丙酚注射剂，负荷剂量0.5～2.0mg/kg，10min内注完，1.0～3.0mg/(kg·h)维持72h。以上效果不佳者，加用吗啡静脉注射。C组采用哌替啶、吗啡、地西泮(安定)、苯巴比妥钠(鲁米那)等临时肌内注射。

治疗指征：焦虑、躁动不安、疼痛，包括昏迷或手术未醒，伴有血压高、心率快，或肢体躁动不安，并排除容量不足者。

1.4 镇静镇痛疗效评估及监测指标

1.4.1 镇静镇痛疗效评估 以Riker镇静和躁动评分3-4分和镇痛效果视觉模拟评分(VAS，用于意识存在、基本配合者)<4分、面部表情评分(FPS，用于意识障碍、不配合者)<3分为目标，并结合生理与躯体反应阳性指标(生理反应指心率快、呼吸快、血压高，躯体反应包括运动、面部表情、姿势)进行综合控制。

1.4.2 监测指标 ①镇静镇痛疗效；②用药前后生命体征(血压、心率、呼吸、潮气量、指脉氧饱和度)变化；③用药前后动脉血气、血皮质醇、血浆β-内啡肽(β-EP)、外周血白细胞计数、血糖。

1.5 血浆β-EP测定 分别于用药前及用药后2、10、24h采集肘静脉血2ml，注入含有30μl 7.5%EDTA·Na2和40μl抑肽酶的试管中，4℃、3000r/min离心10min，取上清，置－80℃冰箱保存待测。采用β-EP放免试剂盒(北京康源瑞得生物技术有限公司)进行检测，具体操作按说明书进行，本实验室正常参考值为129.7±63.8pg/ml。

1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD法；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组镇痛镇静疗效比较 A组症状及体征(主述、生理指标及躯体反应)减轻或消除的总有效率(Dexm+吗啡)为93.8%，其中单用Dexm的有效率为86.7%[单纯性颅脑伤者为92.9%(13/14)，多发伤者为77.8%(14/18)]。B组总有效率(Prop+吗啡)为92.6%，其中单用Prop的有效率为80.6%[单纯性颅脑伤者为85.7%(12/14)，多发伤者为76.5%(13/17)]。C组有效率(用药半衰期内)为77.8%[单纯性颅脑伤者为84.6%(11/13)，多发伤者为71.42%(10/14)]。各组单独使用有效率差异无统计学意义，但单纯性颅脑伤者单用Dexm的有效率高于其他两组(P<0.05)。C组使用吗啡等尽管有一定镇痛镇静效应，但可控性差，存在血压及呼吸不稳的隐患。

2.2 各组起效时间及吗啡用量比较 A、B两组负荷及维持量依据疗效、血压等进行调整。A组Dexm推注时间为20～30min，起效时间为15～20min，需加用吗啡者，其吗啡24h用量为17.23±3.45mg；B组Prop推注时间15min，起效时间10min，需加用吗啡者，其吗啡24h用量为21.34±5.55mg。

2.3 各组用药后循环呼吸改变 达标后观察，随负荷量后症状的减轻，A组患者血压及心率均有所降低，其中平均动脉压(MAP)于负荷量后0.5h即明显低于B、C组(P<0.05)，而B、C两组比较差异无统计学意义(表2)。各组用药后心率、呼吸频率、氧分压(PO2)及二氧化碳分压(PCO2)与用药前比较均无明显变化，B组负荷量后30min，潮气量与用药前比较有所降低(448±9L/min vs 587±15L/min，P<0.05)，至60min后即恢复至用药前水平。

2.4 各组神经内分泌及应激因子表达水平比较TBI后各组患者外周血白细胞、血浆皮质醇、β-EP及血糖水平均高于临床正常值。治疗后各组血糖无明显变化，A组外周血白细胞快速下降(P<0.05，表3)。A、B组用药后可控制伤后皮质醇水平的上升，C组伤后早期皮质醇仍呈上升态势；A、C组用药后β-EP有增高趋势，A组很快呈下降态势，C组24h后仍维持增高走向(表4)。

2.5 各组患者最终治疗结局 A、B、C组患者最终存活率分别为89.11%、87.84%、84.68%，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组ICU滞留天数(5.2±2.9d)少于C组(8.0±2.6d，P<0.05)，与B组(6.52±3.74d)比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 用药前后各组患者平均动脉压的变化(mmHg，x±s)Tab. 2 Mean arterial pressure changes before and after treatment in each group(mmHg, x±s)

表3 用药前后各组患者外周血白细胞及血糖变化(x±s)Tab. 3 Changes of peripheral blood leukocytes and blood glucose before and after treatment in 3 groups (x±s)

3 讨 论

Dexm通过激动脑桥和延髓的α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，以往主要用于麻醉中的加强治疗，可抑制手术应激引起的儿茶酚胺浓度升高，有助于稳定围麻醉期的血流动力学状态[5]，新近也开始用于ICU内的镇静治疗。

TBI患者在局部严重创伤以及缺血缺氧等打击下，可触发中枢神经释放大量儿茶酚胺等神经-内分泌递质，引发脑血管痉挛、血流淤滞、超氧自由基活化，以及过度炎性反应产生的瀑布效应，加重中枢循环障碍，引发二次损伤[6-7]。本组资料证实，Dexm与异丙酚通过不同作用环节均可产生镇静镇痛效果，起到减轻症状、避免恶性应激刺激的作用，同时还可在一定程度上控制TBI后的过度应激反应。此外，应用Dexm后，随着交感神经系统兴奋性的降低，损伤病理因素导致的儿茶酚胺反应如血压增高、心率增快、过度通气等将得到有效控制。

表4 用药前后各组患者血皮质醇及内啡肽变化(±s)Tab. 4 Changes of serum cortisol and β-EP before and after treatment in 3 groups ±s)

表4 用药前后各组患者血皮质醇及内啡肽变化(±s)Tab. 4 Changes of serum cortisol and β-EP before and after treatment in 3 groups ±s)

(1)P<0.05, (2)P<0.01 compared with before treatment; (3)P<0.05 compared with 2h after treatment; (4)P<0.05, (5)P<0.01 compared with group A; (6)P<0.01 compared with group B

10 24 Cortisol (ng/ml)Group A 275.4±137.0 188.3±113.9 171.5±88.8(1) 132.7±51.1(1)(3)Group B 244.5±171.6 168.2±116.3 149.0±97.3(1)(4) 113.1±82.6(2)Group C 318.0±180.8 420.0±179.4(5)(6) 217.2±162.4(1)(3) 187.1±65.1(2)(3)(6)β-EP (pg/ml)Group A 288.6±56.0 348.3±89.8(1) 320.5±72.0(1) 312.4±26.6 Group B 305.2±56.0 268.1±70.8 286.5±45.0 271.4±92.4 Group C 329.4±70.2 335.9±68.5 382.5±65.1(3) 383.1±37.1(1)(6)Group Before treatment Time after treatment (h)2

为保证Dexm在TBI患者中应用的安全性，需评估并保障有效脑灌注压，本研究结果显示，在Dexm负荷量为0.5～1.0μg/kg时，TBI患者血压及心率平缓下降，控制好推注时间(30min)，未发现血压快速升高者，Dexm对血压的影响大于心率，且较异丙酚为明显，但减量或停药后多能快速恢复[8]，故在ICU监测中应及时调整泵入剂量。

以往研究证实，TBI后脑组织中内源性阿片肽含量异常，其中β-EP的生成、释放明显增加[9]。本研究结果显示，中重度TBI患者伤后β-EP增高，而不同镇静镇痛干预措施对伤后24h内血浆β-EP的影响不同，其中临时用药组β-EP水平呈持续增高态势，Dexm组有短期快速上升现象，异丙酚组用药后变化不大。β-EP的过度表达可能加重大脑皮质及呼吸、心血管运动等神经中枢的抑制，是否需对其实施早期干预，目前认识尚不一致。有研究者认为早期控制β-EP的增高是有益的[10]，但也有临床工作者担心早期使用纳洛酮可能不利于应激调控。

目前认为β-EP在应激反应的调控中具有重要作用[11]，与镇痛、精神情绪活动、神经损伤和修复以及体温调节等密切相关，一方面通过控制交感-肾上腺髓质活性及抑制促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的分泌，避免下丘脑-垂体-肾上腺轴与交感神经的过度兴奋，控制应激反应强度，另一方面β-EP还具有很强的镇痛作用，可诱导产生兴奋愉快感，缓解疼痛诱发的不良应激反应。

Dexm具有中度镇痛作用[12-15]，其机制可能是通过激活脊髓α2C受体亚型从而减弱疼痛信号向中枢的传递[16]。本研究发现，Dexm对单纯性颅脑伤者的镇静效果优于异丙酚，吗啡追加使用量也较后者低，同时，使用Dexm者其血浆β-EP水平在短时间内明显升高，推测Dexm的镇静镇痛效应为综合作用，既与其作用于脑和脊髓的α2受体，抑制神经元放电，产生抗交感、降低应激效应有关，也与用药后β-EP水平升高从而产生镇痛作用有关。

综上所述，本研究结果显示，Dexm对颅脑损伤患者具有理想的镇静镇痛和抗过度应激效应，疗效或优于异丙酚。其作用机制除通过抑制蓝斑区去甲肾上腺素的释放，降低血浆儿茶酚胺浓度外，可能还与β-EP具有的协同作用有关。此外，其治疗的时机和控制点应进一步明确。

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